原發性肝癌
原發性肝癌（primary carcinoma of the liver）是指由肝細胞或肝內膽管上皮細胞發生的惡性腫瘤。原發性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系統惡性腫瘤中居第三位，僅次於胃癌和食道癌。其發病率有上升趨勢，全世界每年平均約有25萬人死於肝癌，而我國占其中的45％。本病多見於中年男性，男女之比為2～5：1。
【病因和發病機制】：
原發性肝癌的病因和發病機制尚未完全明確，根據高發區流行病學調查，可能與下列因素有關。
（一）病毒性肝炎
在我國，慢性病毒性肝炎是原發性肝癌諸多致病因素中最主要的病因。原發性肝癌患者中約1/3有慢性肝炎史，流行病學調查發現肝癌患者HBsAg陽性率可達90％，提示乙型肝炎病毒（HBV）與肝癌高發有關。但是世界各地肝癌患者HBsAg陽性率差別較大，西方發達國家HBV並不是原發性肝癌的主要病因。
有研究表明，肝細胞癌中5％～8％患者抗HCV抗體陽性，提示丙型病毒性肝炎與肝癌的發病可能有關。
（二）肝硬化
原發性肝癌合併肝硬化的發生率各地報告為50％～90％。在我國原發性肝癌主要在病毒性肝炎後肝硬化基礎上發生；在歐美國家，肝癌常在酒精性肝硬化的基礎上發生。
（三）黃麴黴毒素
流行病學調查發現糧食受到黃麴黴毒素污染嚴重的地區，人群肝癌發病率高，而黃麴黴毒素的代謝產物黃麴黴毒素B1有強烈的致癌作用。常接觸黃麴黴毒素的人群，血清黃麴黴毒素B1-白蛋白結合物水準及尿黃麴黴毒素B1水準亦高，提示黃麴黴毒素B1可能是某些地區肝癌高發的因素，它可能通過影響ras、c-foc、P53、Survivin等基因的表達而引起肝癌的發生。
（四）飲用水污染
根據肝癌高發地區江蘇啟東的報導，飲池塘水的居民肝癌發病率（60～101/10萬），明顯高於飲井水的居民（0～19/10萬）。池塘中生長的藍綠藻產生的藻類毒素可污染水源，可能與肝癌有關。
（五）遺傳因素
不同種族人群肝癌發病率不同。在同一種族中，肝癌的發病率也存在著很大的差別，常有家族聚集現象，但是否與遺傳有關，還待進一步研究。
（六）其他
一些化學物質如亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農藥、酒精等均是可疑的致肝癌物質。肝小膽管中的華支睾吸蟲感染可刺激膽管上皮增生，為導致原發性膽管細胞癌的原因之一。
【病理】：
（一）病理分型
1．大體形態分型
（1）塊狀型：最多見，呈單個、多個或融合成塊，直徑≥5cm。大於10cm者稱巨塊型。多呈圓形，質硬，呈膨脹性生長，癌塊周圍的肝組織常被擠壓，形成假包膜，此型易液化、壞死及出血，故常出現肝破裂、腹腔內出血等併發症。
（2）結節型：較多見，有大小和數目不等的癌結節，一般直徑不超過5cm，結節多在肝右葉，與周圍肝組織的分界不如塊狀形清楚，常伴有肝硬化。單個癌結節直徑小於3cm或相鄰兩個癌結節直徑之和小於3cm者稱為小肝癌。
（3）彌漫型：最少見，有米粒至黃豆大的癌結節彌漫地分佈於整個肝臟，不易與肝硬化區分，肝臟腫大不顯著，甚至可以縮小，患者往往因肝功能衰竭而死亡。
2．組織學分型
（1）肝細胞型：最為多見，約占原發性肝癌的90％。癌細胞由肝細胞發展而來，呈多角形排列成巢狀或索狀，在巢或索間有豐富的血竇，無間質成分。癌細胞核大、核仁明顯、胞漿豐富、有向血竇內生長的趨勢。
（2）膽管細胞型：較少見，癌細胞由膽管上皮細胞發展而來，呈立方或柱狀，排列成腺樣，纖維組織較多、血竇較少。
（3）混合型：最少見，具有肝細胞癌和膽管細胞癌兩種結構，或呈過渡形態，既不完全像肝細胞癌，又不完全像膽管細胞癌。
（二）轉移途徑
1．肝內轉移：肝癌最早在肝內轉移，易侵犯門靜脈及分支並形成癌栓，脫落後在肝內引起多發性轉移灶。如門靜脈干支有癌栓阻塞，可引起或加重原有門靜脈高壓，形成頑固性腹水。
2．肝外轉移
（1）血行轉移：最常見的轉移部位為肺，因肝靜脈中癌栓延至下腔靜脈，經右心達肺動脈，在肺內形成轉移灶。尚可引起胸、腎上腺、腎及骨等部位的轉移。
（2）淋巴轉移：轉移至肝門淋巴結最為常見，也可轉移至胰、脾、主動脈旁及鎖骨上淋巴結。
（3）種植轉移：少見，從肝表面脫落的癌細胞可種植在腹膜、橫膈、盆腔等處，引起血性腹水、胸水。女性可有卵巢轉移癌。
【臨床表現】：
原發性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型症狀。臨床症狀明顯者，病情大多已進入中、晚期。本病常在肝硬化的基礎上發生，或者以轉移病灶症狀為首發表現，此時臨床容易漏診或誤診，應予注意。
1．肝區疼痛：是肝癌最常見的症狀，半數以上患者有肝區疼痛，多呈持續性脹痛或鈍痛，是因癌腫生長過快、肝包膜被牽拉所致。如病變侵犯膈，疼痛可牽涉右肩或右背部；如癌腫生長緩慢，則可完全無痛或僅有輕微鈍痛。當肝表面的癌結節破裂，可突然引起劇烈腹痛，從肝區開始迅速延至全腹，產生急腹症的表現，如出血量大時可導致休克。
2．肝臟腫大：肝臟呈進行性增大，質地堅硬，表面凸凹不平，常有大小不等的結節，邊緣鈍而不整齊，常有不同程度的壓痛。肝癌突出於右肋弓下或劍突下時，上腹可呈現局部隆起或飽滿；如癌位於膈面，則主要表現為膈肌抬高而肝下緣不下移。
3．黃疸：一般出現在肝癌晚期，多為阻塞性黃疸，少數為肝細胞性黃疸。前者常因癌腫壓迫或侵犯膽管或肝門轉移性淋巴結腫大而壓迫膽管造成阻塞所致；後者可由於癌組織肝內廣泛浸潤或合併肝硬化、慢性肝炎引起。
4．肝硬化徵象 在失代償期肝硬化基礎上發病者有基礎病的臨床表現。原有腹水者可表現為腹水迅速增加且具難治性，腹水一般為漏出液。血性腹水多因肝癌侵犯肝包膜或向腹腔內破潰引起，少數因腹膜轉移癌所致。
5．惡性腫瘤的全身性表現：有進行性消瘦、發熱、食欲不振、乏力、營養不良和惡病質等。
6．轉移灶症狀：如轉移至肺、骨、腦、淋巴結、胸腔等處，可產生相應的症狀。有時患者以轉移灶症狀首發而就診。
7．伴癌綜合徵：伴癌綜合徵系指原發性肝癌患者由於癌腫本身代謝異常或癌組織對機體影響而引起內分泌或代謝異常的一組症候群。主要表現為自發性低血糖症、紅細胞增多症；其他罕見的有高鈣血症、高脂血症、類癌綜合徵等。
【併發症】：
（一）肝性腦病
常是原發性肝癌終末期的最嚴重併發症，約1/3的患者因此死亡。一旦出現肝性腦病均預後不良。
（二）上消化道出血
上消化道出血約占肝癌死亡原因的15％，出血可能與以下因素有關：①因肝硬化或門靜脈、肝靜脈癌栓而發生門靜脈高壓，導致食道胃底靜脈曲張破裂出血；②晚期肝癌患者可因胃腸道黏膜糜爛合併凝血功能障礙而有廣泛出血。大量出血可加重肝功能損害，誘發肝性腦病。
（三）肝癌結節破裂出血
約占10％的肝癌患者發生肝癌結節破裂出血。肝癌破裂可局限於肝包膜下，產生局部疼痛；如包膜下出血快速增多則形成壓痛性血腫；也可破入腹腔引起急性腹痛和腹膜刺激徵。大量出血可致休克，少量出血則表現為血性腹水。
（四）繼發感染
患者因長期消耗或化療、放射治療等，抵抗力減弱，容易併發肺炎、敗血症、腸道感染、褥瘡等。
【實驗室和其他輔助檢查】：
（一）肝癌標記物檢測
1．甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）：AFP現已廣泛用於原發性肝癌的普查、診斷、判斷治療效果及預測復發。在生殖腺胚胎瘤、少數轉移性腫瘤以及妊娠、活動性肝炎、肝硬化炎症活動期時AFP可呈假陽性，但升高不如肝癌明顯。血清AFP濃度通常與肝癌大小呈正相關。在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基礎上，血清AFP檢查診斷肝細胞癌的標準為：①大於500μg/L持續4周以上；②AFP在200μg/L以上的中等水準持續8周以上；③AFP由低濃度逐漸升高不降。
部分慢性病毒性肝炎和肝硬化病例血清AFP可呈低濃度升高，但多不超過200μg/L，常先有血清ALT明顯升高，AFP呈同步關係，一般在1～2月內隨病情好轉，ALT下降，AFP隨之下降。如AFP呈低濃度陽性持續達2個月或更久，ALT正常，應特別警惕亞臨床肝癌的存在。
AFP異質體的檢測有助於提高原發性肝癌的診斷率，且不受AFP濃度、腫瘤大小和病期早晚的影響。
2．其他肝癌標誌物：血清岩藻糖苷酶（AFu）、γ-穀氨醯轉移酶同工酶II（GGT2）、異常凝血酶原（APT）、M2型丙酮酸激酶（M2-PyK）、同工鐵蛋白（AIF）、α1-抗胰蛋白酶（AAT）、醛縮酶同工酶A（ALD-A）、鹼性磷酸酶同工酶（ALP-I）等有助於AFP陰性的原發性肝癌的診斷和鑒別診斷，但是不能取代AFP對原發性肝癌的診斷地位。聯合多種標記物可提高原發性肝癌的診斷率。
（二）影像學檢查
1．超聲顯像：即時B型超聲顯像是目前肝癌篩查的首選檢查方法。它具有方便易行、價格低廉、準確及無創傷等優點，能確定肝內有無占位性病變（解析度高的儀器可檢出直徑大於1cm的病灶）以及提示病變的可能性質。B型超聲檢查對肝癌早期定位診斷有較大的價值，並有助於引導肝穿刺活檢。彩色多普勒超聲更有助瞭解占位性病變的血供情況，以判斷其性質。
2．電子電腦X光體層顯像（CT）：CT具有更高解析度，兼具定位與定性的診斷價值，且能顯示病變範圍、數目、大小及其與鄰近器官和重要血管的關係等，因此是肝癌診斷的重要手段，列為臨床疑診肝癌者和確診為肝癌擬行手術治療者的常規檢查。螺旋CT增強掃描可進一步提高肝癌診斷的準確性及早期診斷率。近年發展起來的結合動脈插管注射造影劑的各種CT動態掃描檢查技術又進一步提高了CT檢查對肝癌診斷的敏感性和特異性。
3．磁共振成像（MRI）：與CT、比較，MRI有如下特點：能獲得橫斷面、冠狀面和矢狀面3種圖像；為非放射性檢查，無需增強即能顯示門靜脈和肝靜脈的分支；對肝血管瘤、囊性病灶、結節性增生灶等的鑒別有優點。必要時可採用。
4．肝血管造影：選擇性肝動脈造影是肝癌診斷的重要補充手段，該項檢查為有創性，適用於：肝內占位性病變非侵入檢查未能定性者；疑為肝癌而非侵人檢查未能明確定位者；擬行肝動脈栓塞治療者；施行配合CT檢查的新技術（如前述）。數位減影血管造影（DSA）設備的普及，大大便利了該檢查的開展。
（三）肝穿刺活體組織檢查
超聲或CT引導下細針穿刺行組織學檢查是確診肝癌的最可靠方法，但屬侵入性檢查，且偶有出血或針道轉移的風險，上述非侵入性檢查未能確診者可視情況考慮應用。
【診斷】：
有乙/丙型病毒性肝炎病史或酒精性肝病的中年、尤其是男性患者，有不明原因的肝區疼痛、消瘦、進行性肝臟腫大者，應考慮肝癌的可能，作血清AFP測定和有關影像學檢查，必要時行肝穿刺活檢，可獲診斷。有典型臨床症狀的就診患者，往往已屆晚期，為爭取對肝癌的早診早治，應對高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標記物陽性，35歲以上）進行肝癌普查，血清AFP測定和B型超聲檢查每年1次是肝癌普查的基本措施。經普查檢出的肝癌可無任何症狀和體徵，稱為亞臨床肝癌。
對原發性肝癌的臨床診斷及對普查發現的亞臨床肝癌的診斷可參考以下標準：
（一）非侵入性診斷標準
1．影像學標準 兩種影像學檢查均顯示有＞2cm的肝癌特徵性占位元性病變。
2．影像學結合AFP標準 一種影像學檢查顯示有＞2cm的肝癌特徵性占位元性病變，同時伴有AFP≥400μg/L（排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝炎及轉移性肝癌）。
（二）組織學診斷標準
肝組織學檢查證實原發性肝癌。對影像學尚不能確定診斷的≤2cm的肝內結節應通過肝穿刺活檢以證實原發性肝癌的組織學特徵。
【鑒別診斷】：
原發性肝癌常需與繼發性肝癌、肝硬化、肝膿腫等疾病進行鑒別。
（一）繼發性肝癌
原發於呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、乳房等處的癌灶常轉移至肝，大多為多發性結節，臨床以原發癌表現為主，血清AFP檢測一般為陰性。但少數繼發性肝癌很難與原發性肝癌鑒別，確診的關鍵在於病理組織學檢查和找到肝外原發癌的證據。
（二）肝硬化
原發性肝癌常發生在肝硬化的基礎上，二者的鑒別常有困難。若肝硬化病例有明顯的肝大、質硬的大結節，或肝萎縮變形而影像檢查又發現占位元性病變，則肝癌的可能性很大，反覆檢測血清AFP或AFP異質體，密切隨訪病情，最終能做正確診斷。
（三）病毒性肝炎
病毒性肝炎活動時血清AFP往往呈短期低度升高，應定期多次隨訪測定血清AFP和ALT，或聯合檢測AFP異質體及其他肝癌標誌物並進行分析，如：①AFP和ALT動態曲線平行或同步升高，或ALT持續增高至正常的數倍，則肝炎的可能性大；②二者曲線分離，AFP持續升高，往往超過400μg/L，而ALT正常或下降，呈曲線分離現象，則多考慮原發性肝癌。
（四）肝膿腫
臨床表現為發熱、肝區疼痛、壓痛明顯，腫大肝臟表面平滑無結節。白細胞計數和中性粒細胞升高。多次超聲檢查可發現膿腫的液性暗區。必要時在超聲引導下做診斷性穿刺或藥物試驗性治療以明確診斷。
（五）肝局部脂肪浸潤
肝局部脂肪浸潤多見於肝硬化早期或糖尿病脂肪浸潤時，CT檢查時肝局部密度減低，形似腫塊，易與原發性肝癌相混淆。肝動脈造影病灶內血管無扭曲變形，根據此點可以明確診斷，有時必須做肝穿刺活檢方能確診。
（六）鄰近肝區的肝外腫瘤
腹膜後的軟組織腫瘤以及來自腎、腎上腺、胰腺、結腸等處的腫瘤也可在上腹部呈現腫塊，容易混淆。超聲檢查和AFP檢測有助於區別腫塊的部位和性質。
（七）其他肝臟良惡性腫瘤或病變
肝血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、肝腺瘤及局灶性結節性增生、肝內炎性假瘤等易與原發性肝癌混淆，可定期行超聲、CT、MRI等檢查幫助診斷，必要時在超聲引導下做肝穿刺組織學檢查有助於診斷。
【治療】：
隨著醫學技術的進步以及人群體檢的普及，早期肝癌和小肝癌的檢出率和手術根治切除率逐年提高。早期肝癌儘量手術切除，不能切除者應採取綜合治療的模式。
（一）手術治療
手術切除仍是目前根治原發性肝癌的最好手段，凡有手術指徵者均應積極爭取手術切除。手術適應症：為：①診斷明確，估計病變局限於一葉或半肝，未侵及第一、第二肝門和下腔靜脈者；②肝功能代償良好，凝血酶原時間不低於正常的50％；③無明顯黃疸、腹水或遠處轉移者；④心、肺、腎功能良好，能耐受手術者；⑤術後復發，病變局限於肝的一側者；⑥經肝動脈栓塞化療或肝動脈結紮、插管化療後，病變明顯縮小，估計有可能手術切除者。
由於手術切除仍有很高的復發率，因此術後宜加強綜合治療與隨訪。
（二）局部治療
1．肝動脈化療栓塞治療（TACE）：為原發性肝癌非手術治療的首選方案，療效好，可提高患者的3年生存率。TACE的主要步驟是經皮穿刺股動脈，在X光透視下將導管插至肝固有動脈或其分支，注射抗腫瘤藥或栓塞劑。常用栓塞劑有明膠海綿碎片和碘化油。碘化油能栓塞0.05ram口徑血管，甚至可填塞肝血竇，可以持久的阻斷血流。目前多採用碘化油混合化療藥，注入肝動脈，發揮持久的抗腫瘤作用。TACE應反覆多次治療，一般每4～6周重複1次，經2～5次治療，許多肝癌明顯縮小，可進行手術切除。另外，肝癌根治性切除術後TACE 可進一步清除肝內可能殘存的肝癌細胞，降低復發率。但對播散衛星灶和門靜脈癌栓的療效有限，更難控制病灶的遠處轉移。
2．無水酒精注射療法（PEI）：PEI是在B超引導下，將無水酒精直接注入肝癌組織內，使癌細胞脫水、變性，產生凝固性壞死，屬於一種化學性治療肝癌的方法。PEI對小肝癌可使腫瘤明顯縮小，甚至可以達到腫瘤根治的程度，對晚期肝癌可以控制腫瘤生長的速度，延長患者的生存期。目前已被推薦為腫瘤直徑小於3cm，結節數在3個以內伴有肝硬化而不能手術治療的主要治療方法。
3．物理療法：局部高溫療法不僅可以使腫瘤細胞變性、壞死，而且還可以增強腫瘤細胞對放療的敏感性，常見的方法有微波組織凝固技術、射頻消融、高功率聚焦超聲治療、鐳射等。另外冷凍療法和直流電療法也可以達到殺傷肝癌細胞的作用。
（三）放射治療
由於放射源、設備的進步和定位方法的改進，使放射治療在肝癌治療中地位有所提高。一些病灶較為局限、肝功能較好的早期病例，如能耐受40Gy（4000rad）以上的放射劑量，療效可顯著提高。目前趨向於用放射治療聯合化療，如同時結合中藥或其他支持療法，效果更好。
（四）全身化療
對肝癌較有效的藥物以CDDP方案為首選，常用的化療藥物還有：阿黴素、5-FU、絲裂黴素等，一般認為單一藥物療效較差。
（五）生物和免疫治療
近年來在肝癌的生物學特性和免疫治療方面研究有所進展，如肝癌克隆起源、肝癌復發和轉移相關的某些癌基因或酶的作用機制、糖蛋白研究、肝癌免疫逃避的機制、肝癌的分化誘導、抑制肝癌復發和轉移的治療、抑制肝癌新生血管治療、特異性的主動和被動免疫治療等，這些研究為肝癌的治療提供了新的前景。目前單克隆抗體（monoc10nal antibodies，MAbs）和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類的各種靶向治療藥物等已被相繼應用於臨床，基因治療和腫瘤疫苗技術近年來也在研究之中。
（六）綜合治療
由於患者個體差異和腫瘤生物學特性的不同，治療過程要根據患者具體情況制定可行的治療計畫，合理地選擇一種或多種治療方法聯合應用，盡可能去除腫瘤，修復機體的免疫功能，保護患者重要器官的功能。綜合治療目前已成為中晚期肝癌主要的治療方法。
【預後】：
下述情況預後較好：①瘤體小於5cm，能早期手術；②癌腫包膜完整，尚無癌栓形成；③機體免疫狀態良好。如合併肝硬化或有肝外轉移者、發生肝癌破裂、消化道出血、ALT顯著升高的患者預後差。
【預防】：
積極防治病毒性肝炎，注意食物清潔，預防糧食黴變，改進飲用水質，減少對各種有害物質的接觸，是預防肝癌的關鍵。（厲有名）
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