肝性腦病

肝性腦病(hepatic encepha10pathy,HE乜)過去稱為肝性昏迷(hepatic coma),是由嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統功能失調的綜合徵,其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦病(porto-systemic encepha10pathy,PSE)強調門靜脈高壓,肝門靜脈與腔靜脈間有側支迴圈存在,從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環,是腦病發生的主要機制。

對於有嚴重肝病尚無明顯的肝性腦病的臨床表現,而用精細的智力測驗或電生理檢測可發現異常情況者,稱之為輕微肝性腦病,是肝性腦病發病過程中的一個階段。

 

【病因與發病機制】:

導致HE的肝病可為肝硬化、重症肝炎、暴發性肝功能衰竭、原發性肝癌、嚴重膽道感染及妊娠期急性脂肪肝。確定這些病因通常並不困難,但臨床上常需在肝病基礎上尋找誘發HE的因素,下列因素可誘發HE(表4-16-1)

關於HE的發病機制目前主要有如下假說:

(一)神經毒素

氨是促發HE最主要的神經毒素。雖然腎臟和肌肉均可產氨,但消化道是氨產生的主要部位,當其被吸收後通過門靜脈進入體循環。腸道氨來源於:穀氨醯胺在腸上皮細胞代謝後產生(穀氨醯胺 NH3+谷氨酸);腸道細菌對含氮物質(攝入的蛋白質及分泌的尿素)的分解(尿素:NH3+CO2)。氨以非離子型氨(NH3)和離子型氨(NH4+)兩種形式存在,兩者的互相轉化受pH梯度影響(NH3+H+ NH4+)。氨在腸道的吸收主要以NH3彌散人腸黏膜,當結腸內pH>6時,NH3大量彌散入血;pH<6時,則NH3從血液轉至腸腔,隨糞排泄。健康的肝臟可將門靜脈輸入的氨轉變為尿素和穀氨醯胺,使之極少進入體循環。肝功能衰竭時,肝臟對氨的代謝能力明顯減退;當有門體分流存在時,腸道的氨不經肝臟代謝而直接進入體循環,血氨增高。前述的許多誘因均可致氨的生成和吸收增加,使血氨更進一步增高。

氨在HE中的致病作用是基於以下兩個事實:90%的HE患者動脈血氨明顯升高;降低血氨的措施對部分HE患者有效。游離的NHs有毒性,且能透過血腦屏障。氨對腦功能的影響是多方面的:干擾腦細胞三羧酸迴圈,使大腦細胞的能量供應不足;增加了腦對中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝取,這些物質對腦功能具抑制作用(見下述);腦星形膠質細胞含有穀氨醯胺合成酶,可促進氨與谷氨酸合成為穀氨醯胺,當腦內氨濃度增加,星形膠質細胞合成的穀氨醯胺增加。穀氨醯胺是一種很強的細胞內滲透劑,其增加不僅導致星形膠質細胞而且也使神經元細胞腫脹,這是HE時腦水腫發生的重要原因;氨還可直接干擾神經的電活動。

(二)神經遞質的變化

1.γ-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)神經遞質:大腦神經元表面GABA受體與BZ受體及巴比妥受體緊密相連,組成GABA/BZ複合體,共同調節氯離子通道。複合體中任何一個受體被啟動均可促使氯離子內流而使神經傳導被抑制。過去認為,大腦抑制性神經遞質GABA/BZ的增加是導致HE的重要原因。近年的大量實驗表明,腦內GABA/Bz的濃度在HE時並沒有改變,但在氨的作用下,腦星形膠質細胞:BZ受體表達上調。臨床上肝功能衰竭患者對苯二氮卓類鎮靜藥及巴比妥類安眠藥極為敏感,而BZ拮抗劑如氟馬西尼對部分肝性腦病患者具有蘇醒作用,支持這一假說。

2.假性神經遞質:神經衝動的傳導是通過遞質來完成的。神經遞質分興奮和抑制兩類,正常時兩者保持生理平衡。興奮性神經遞質有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素、乙醯膽鹼、谷氨酸和門冬氨酸等。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等經腸菌脫羧酶的作用分別轉變為酪胺和苯乙胺。若肝對酪胺和苯乙胺的清除發生障礙,此兩種胺可進入腦組織,在腦內經β羥化酶的作用分別形成β羥酪胺和苯乙醇胺。後兩者的化學結構與正常的神經遞質去甲腎上腺素相似,但不能傳遞神經衝動或作用很弱,因此稱為假性神經遞質。當假性神經遞質被腦細胞攝取並取代了突觸中的正常遞質,則神經傳導發生障礙。

3.色氨酸  正常情況下色氨酸與白蛋白結合不易通過血腦屏障,肝病時白蛋白合成降低,加之血漿中其他物質對白蛋白的競爭性結合造成游離的色氨酸增多,游離的色氨酸可通過血腦屏障,在大腦中代謝生成5-羥色胺(5-HT)及5-羥吲哚乙酸(5-HITT),二者都是抑制性神經遞質,參與肝性腦病的發生,與早期睡眠方式及日夜節律改變有關。

 

【病理】:

急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部常無明顯的解剖異常,主要是繼發性腦水腫。慢性肝性腦病患者可能出現Alzheimer Ⅱ型星形細胞,病程較長者則大腦皮質變薄,神經元及神經纖維消失,皮質深部有片狀壞死,甚至累及小腦和基底部,但這些變化與臨床神經-精神表現的關係尚不清楚。

 


 

【臨床表現】:

肝性腦病發生在嚴重肝病和(或)廣泛門體分流的基礎上,臨床上主要表現為高級神經中樞的功能紊亂(如性格改變、智力下降、行為失常、意識障礙等)以及運動和反射異常(如撲翼樣震顫、肌陣攣、反射亢進和病理反射等)。根據意識障礙程度、神經系統體徵和腦電圖改變,可將肝性腦病的臨床過程分為四期。分期有助於早期診斷、預後估計及療效判斷。

一期(前驅期):焦慮、欣快激動、淡漠、睡眠倒錯、健忘等輕度精神異常,可有撲翼樣震顫(flapping tremor)。此期臨床表現不明顯,易被忽略。

二期(昏迷前期):嗜睡、行為異常(如衣冠不整或隨地大小便)、言語不清、書寫障礙及定向力障礙。有腱反射亢進、肌張力增高、踝陣攣及Babinski徵陽性等神經體徵,有撲翼樣震顫。

三期(昏睡期):昏睡,但可喚醒,各種神經體徵持續或加重,有撲翼樣震顫,肌張力高,腱反射亢進,錐體束徵常陽性。

四期(昏迷期):昏迷,不能喚醒。由於患者不能合作,撲翼樣震顫無法引出。淺昏迷時,腱反射和肌張力仍亢進;深昏迷時,各種反射消失,肌張力降低。

亞臨床性肝性腦病(subclinical hepatic encepha10pathy,SHE)最近已被更名為輕微肝性腦病(minimal hepatic encepa10pathy),是指臨床上患者雖無上述症狀和體徵,可從事日常生活和工作,但用精細的智力測驗和,(或)電生理檢測可發現異常,這些患者的反應力常降低,不宜駕車及高空作業。

肝性腦病的臨床表現和臨床過程因原有肝病的不同、肝功能損害嚴重程度不同及誘因不同而異。急性肝功能衰竭所致的肝性腦病往往誘因不明顯,肝性腦病發生後很快進入昏迷至死亡。失代償期肝硬化病程中由明顯誘因誘發的肝性腦病,臨床表現的各個階段比較分明,如能去除誘因及恰當治療可能恢復。肝硬化終末期肝性腦病,起病緩慢,反覆發作,逐漸轉入昏迷至死亡。

 

【輔助檢查】:

(一)血氨

慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨升高,急性肝性腦病患者血氨可以正常。

(二)腦電圖

腦電圖是大腦細胞活動時所發出的電活動,正常人的腦電圖呈α波,每秒8~13次。肝性腦病患者的腦電圖表現為節律變慢。Ⅱ~Ⅲ期患者表現為δ波或三相波,每秒4~7次;昏迷時表現為高波幅的δ波,每秒少於4次。腦電圖的改變特異性不強,尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。此外,腦電圖對亞臨床肝性腦病和工期肝性腦病的診斷價值較小。

(三)誘發電位

誘發電位(evoked potentiais)是大腦皮質或皮質下層接受到由各種感覺器官受刺激的資訊後所產生的電位,其有別於腦電圖所記錄的大腦自發性電活動。可用於輕微肝性腦病的診斷和研究。

(四)心理智慧測驗(psychometric test)

一般將木塊圖試驗(b10ck design)、數字連接試驗(number connection test,NCT A和B)及數位記號試驗(digit symbol test,DST)聯合應用,適合於肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。這些方法簡便,無需特殊器材,但受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進行測試時較為遲鈍,影響結果。

(五)影像學檢查

急性肝性腦病患者進行頭部CT或。MRI檢查時可發現腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發現有不同程度的腦萎縮。

近年來開展的磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)是一種在高磁場強(1.5T以上)磁共振掃描機上’7貝0定活體某些部位代謝物含量的方法。用質子(H1)MRS檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質和頂部皮質可發現某些有機滲透物質如膽鹼、穀氨醯胺、肌酸等的含量發生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者可有某種程度的改變。

(六)臨界視覺閃爍頻率(critical fricker-fusion frequency)

早期HE,星形膠質細胞輕度腫脹可改變膠質神經元的信號傳導。同時,視網膜膠質細胞也有類似變化,故視網膜膠質細胞病變可作為HE時大腦膠質星形細胞病變的標誌,通過測定臨界視覺閃爍頻率可輔助診斷HE,用於檢測輕微肝性腦病。

 

【診斷和鑒別診斷】:

1~4期HE的診斷可依據下列異常而建立:有嚴重肝病和(或)廣泛門體側支迴圈形成的基礎;出現精神紊亂、昏睡或昏迷,可引出撲翼樣震顫;有肝性腦病的誘因;反映肝功能的血生化指標明顯異常及(或)血氨增高;腦電圖異常。

輕微HE的診斷依據可有:有嚴重肝病和(或)廣泛門體側支迴圈形成的基礎;心理智慧測驗、誘發電位、頭部CT或MRI檢查及臨界視覺閃爍頻率異常。

有少部分HE患者肝病病史不明確,以精神症狀為突出表現,易被誤診。故對有精神錯亂患者,瞭解其肝病史及檢測肝功能等應作為排除HE的常規。HE還應與可引起昏迷的其他疾病,如糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮靜藥過量等相鑒別。

 

【治療】:

去除HE發作的誘因、保護肝臟功能免受進一步損傷、治療氨中毒及調節神經遞質是治療HE的主要措施。

(一)及早識別及去除HE發作的誘因

1.慎用鎮靜藥及損傷肝功能的藥物:鎮靜、催眠、鎮痛藥及麻醉劑可誘發肝性腦病,在肝硬化特別是有嚴重肝功能減退時應儘量避免使用。當患者發生肝性腦病出現煩躁、抽搐時禁用鴉片類、巴比妥類、苯二氮草類鎮靜劑,可試用異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥。

 


 

2.糾正電解質和酸鹼平衡紊亂:低鉀性堿中毒是肝硬化患者在進食量減少、利尿過度及大量排放腹水後的內環境紊亂,是誘發或加重肝性腦病的常見原因之一。因此,應重視患者的營養支持,利尿藥的劑量不宜過大,大量排放腹水時應靜脈輸入足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質紊亂。HE患者應經常檢測血清電解質、血氣分析等,及時糾正低血鉀或堿中毒等。缺鉀者補充氯化鉀;堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應加控制(一般約為尿量加1000m1),以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。

3.止血和清除腸道積血:上消化道出血是肝性腦病的重要誘因之一。止血措施參見上消化道出血章節。清除腸道積血可採取以下措施:乳果糖、乳梨醇或25%硫酸鎂口服或鼻飼導瀉,生理鹽水或弱酸液(如稀醋酸溶液)清潔灌腸。

4.預防和控制感染:失代償期肝硬化患者容易合併感染,特別是對肝硬化大量腹水或合併曲張靜脈出血者應高度警惕,必要時予抗生素預防性治療。一旦發現感染應積極控制感染,選用對肝損害小的廣譜抗生素靜脈給藥。

5.其他:注意防治便秘。門體分流對蛋白不耐受者應避免大量蛋白質飲食。警惕低血糖並及時糾正。

(二)減少腸內氮源性毒物的生成與吸收

1.限制蛋白質飲食  起病數日內禁食蛋白質(I~Ⅱ期肝性腦病可限制在20g/d以內),神志清楚後從蛋白質20g/d開始逐漸增加至lg/(kg•d)。植物蛋白較好,因其含支鏈氨基酸較多,且所含非吸收性纖維被腸菌酵解產酸有利氨的排出。限制蛋白質飲食的同時應儘量保證熱能供應和各種維生素補充。

2.清潔腸道:特別適用於上消化道出血或便秘患者,方法如前述。

3.乳果糖或乳梨醇:乳果糖(1actu10se)是一種合成的雙糖,口服後在小腸不會被分解,到達結腸後可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的pH值。腸道酸化後對產尿酸酶的細菌生長不利,但有利於不產尿酸酶的乳酸桿菌的生長,使腸道細菌所產的氨減少;此外,酸性的腸道環境可減少氨的吸收,並促進血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切,可用於各期肝性腦病及輕微肝性腦病的治療。其劑量為每日30~60g,分3次口服,調整至患者每天排出2~3次軟便。不良反應主要有腹脹、腹痛、噁心、嘔吐等,此外,其口感甜膩,使少數患者不能接受。亦可用乳果糖稀釋至33.3%保留灌腸。乳梨醇(lactitol)是另一種合成的雙糖,經結腸的細菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似,但其甜度低,口感好,不良反應亦較少。其劑量為每日30~40g,分3次口服。

4.口服抗生素:可抑制腸道產尿素酶的細菌,減少氨的生成。常用的抗生素有新黴素、甲硝唑、利福昔明(rifaximin)等。新黴素的劑量為2~8g/d,分4次口服。口服新黴素很少吸收,但長期使用有可能致耳毒性和腎毒性,不宜超過1個月。每日口服0.8g甲硝唑的療效與新黴素相似,但其胃腸道不良反應較大。利福昔明口服不吸收,效果與新黴素相同,每日劑量為1.2g。

5.益生菌製劑:口服某些不產尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長,對減少氨的生成可能有一定作用。

(三)促進體內氨的代謝

1.L-鳥氨酸-L-門冬氨酸(ornithine-aspartate,OA):是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合製劑,能促進體內的尿素迴圈(鳥氨酸迴圈)而降低血氨。每日靜脈注射20g的OA可降低血氨,改善症狀,不良反應為噁心、嘔吐。

2.鳥氨酸-α-曠酮戊二酸  其降氨機制與OA相同,但其療效不如OA。

3.其他:谷氨酸鈉或鉀、精氨酸等藥物理論上具降血氨作用,以往曾在臨床上廣泛應用,但至今尚無證據肯定其療效,且這類藥物對水電解質、酸鹼平衡有較大影響,故近年臨床已很少使用。

(四)調節神經遞質

1.GABA/BZ複合受體拮抗劑:氟馬西尼(flumazenil),可以拮抗內源性苯二氮卓所致的神經抑制。對部分Ⅲ~Ⅳ期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快,往往在數分鐘之內,但維持時間很短,通常在4小時之內。其用量為0.5~1mg靜脈注射;或1mg/h持續靜脈滴注。

2.減少或拮抗假神經遞質:支鏈氨基酸(BCAA)製劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等BCAA為主的複合氨基酸。其機制為競爭性抑制芳香族氨基酸進入大腦,減少假神經遞質的形成,其療效尚有爭議,但對於不能耐受蛋白質的營養不良者,補充BCAA有助於改善其氮平衡。

(五)人工肝

用分子吸附劑再循環系統(molecular absorbent recycling system,MARS)可清除肝性腦病患者血液中部分有毒物質、降低血膽紅素濃度及改善凝血酶原時間,對肝性腦病有暫時的、一定程度的療效,有可能贏取時間為肝移植作準備,尤適用於急性肝功能衰竭患者。生物人工肝的研究近年有一定進展,期望可在體外代替肝的部分生物功能。

(六)肝移植

肝移植是治療各種終末期肝病的一種有效手段,嚴重和頑固性的肝性腦病有肝移植的指徵。

(七)重症監護

重度肝性腦病特別是暴發性肝功能衰竭患者,常併發腦水腫和多器官功能衰竭,此時應置患者於重症監護病房,予嚴密監護並積極防治各種併發症。維護有效迴圈血容量、保證能量供應及避免缺氧。注意糾正嚴重的低血鈉。保持呼吸道通暢,對深昏迷者,應作氣管切開排痰給氧。用冰帽降低顱內溫度,以減少能量消耗,保護腦細胞功能。也可靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫。

 

【預後】:

肝功能較好、分流手術後由於進食高蛋白而引起門體分流性腦病者因誘因明確且容易消除,通常預後較好。有腹水、黃疸、出血傾向的患者多數肝功能很差,其預後也差。暴發性肝功能衰竭所致的肝性腦病預後最差。肝移植的開展已大大改善難治性肝性腦病的預後。

 

【預防】:

防治各種肝病是預防HE的基礎。對肝病患者應給予該病的常識教育,在生活中避免誘發肝性腦病的因素。醫生在擬訂治療方案時應避免醫源性的誘因,如不恰當的利尿、放腹水及藥物等。對肝病患者,盡可能早期發現輕微的HE,並進行適當治療。(唐承薇)

 

 

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