型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

惡性淋巴瘤 

　惡性淋巴瘤（malignant　lymphoma）是原發於淋巴結和淋巴結外淋巴組織的惡性腫瘤。在世界各地均不少見。在我國，惡性淋巴瘤的發病率在各種惡性腫瘤中居第十一位。但在兒童和青年中所占比例較高，是兒童最常見的惡性腫瘤之一。根據瘤細胞的特點和瘤組織的結構成分，可將惡性淋巴瘤分為何傑金病（Hodgkin disease，HD）和非何傑金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）兩大類。

一、何傑金病 

　何傑金病是惡性淋巴瘤的一個獨特類型，與其他惡性淋巴瘤不同，具有以下特點：

①病變往往從一個或一組淋巴結開始，逐漸由鄰近的淋巴結向遠處擴散。原發於淋巴結外淋巴組織者較少。

②瘤組織成分多樣，但都有一種獨特的瘤巨細胞即Reed-Sternberg細胞。瘤組織內並常有多數各種炎症細胞浸潤。

　本病在歐美各國發病率較同，是青年人中最常見的惡性腫瘤之一。在我國發病率較低，大致占全部惡性淋巴瘤的10％～20％。

【病理變化】 

　病變主要發生於淋巴結，以頸部淋巴結和鎖骨上淋巴結最為常見，其次為縱隔、腹膜後、主動脈旁等淋巴結。病變常從一個或一組淋巴結開始，很少開始即為多發性。晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等處。

　肉眼觀察，病變的淋巴結腫大，早期無粘連，可活動。瘤組織浸潤淋巴結包膜，並侵入鄰近組織時則不易推動。相鄰的淋巴結常相互粘連，形成結節狀巨大腫塊。切面灰白色呈魚肉狀，可見散在的黃色小壞死灶。

　鏡下，淋巴結的正常結構破壞消失，由瘤組織取代。瘤組織內的細胞成分多樣，有些是腫瘤成分，有些是非腫瘤成分。瘤組織中有一種獨特的多核瘤巨細胞，體積大，直徑約15～45μm，橢圓形或不規則形；胞漿豐富，雙色性或呈嗜酸性；核大，可為雙核或多核，染色質常沿核膜聚集成堆，核膜厚。核內有一大的嗜酸性核仁，直徑約3～4μm，周圍有一透明暈。這種細胞稱為Reed-Sternberg細胞（R-S細胞）。雙核的R-S細胞的兩核並列，都有大的嗜酸性核仁，形似鏡中之影故稱鏡影細胞（圖11-1）。這些雙核和多核的R-S細胞是診斷HD的重要依據。

圖11-1 何傑金病示鏡影細胞 

　何傑金病的腫瘤成分中除典型的R-S細胞外，還有一些腫瘤細胞，形態與R-S細胞相似，但只有一個核，內有大形核仁，稱為何傑金細胞。這種細胞可能是R-S細胞的變異型，不能作為診斷的依據。

　此外，還有一些變異的R-S細胞常見於本病的某些特殊類型：

①    有些細胞體積較大，胞漿淡染，核大，常扭曲，呈折疊狀或分葉狀；核膜薄，染色質細，核仁小，可有多個小核仁。這種細胞常見於淋巴細胞為主型何傑金病。

　②陷窩細胞（lacunar cell）多見於結節硬化型何傑金病。細胞體積大，胞漿豐富，染色淡或清亮透明，核大呈分葉狀，常有多個小核仁。用福馬林固定的組織，細胞漿收縮與周圍細胞之間形成透明的空隙，好似細胞位於陷窩內故稱陷窩細胞（圖11-2）。

圖11-2 何傑金病示陷窩細胞

　③多形性或未分化型細胞，多見於淋巴細胞消減型何傑金病。細胞體積大，大小形態多不規則；核大，形狀不規則，核膜厚，染色質粗，常有明顯的大形核仁，核分裂像多見，並常有多極核分裂。

　除上述腫瘤細胞外，瘤組織間還有多數非腫瘤成分，包括淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和組織細胞等，數量多少不等。除特徵性的R-S細胞外必須同時伴有多樣化的反應性非腫瘤性細胞背景，才能診斷為何傑金病。瘤組織內的非腫瘤性成分主要是淋巴細胞，可反映機體的免疫狀態。淋巴細胞的多少與何傑金病的擴散和預後有密切關係。

　關於R-S細胞的來源意見不一。由於有些患者常有T細胞免疫功能缺陷，因而有人認為R-S細胞可能由T細胞惡變而來。但是免疫標記和T細胞受體（TCR）及免疫球蛋白（Ig）的基因重組分析結果不一。有些R-S細胞具有T細胞標記，有些具有B細胞標記，另有些則表現單核巨噬細胞或指突狀網狀細胞標記。因此R-S細胞的來源尚未肯定。

【組織類型】

根據腫瘤組織內腫瘤細胞成分與非腫瘤細胞成分的不同比例，可將何傑金病分為4種組織類型。

1．淋巴細胞為主型（lymphocyte predominance type）

　淋巴結內有大量淋巴細胞和數量不等的組織細胞，呈彌漫性浸潤或形成結節狀。嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和漿細胞數量很少，沒有壞死或纖維組織增生。其間可見典型的R-S細胞，但數量很少，可見較多數有多個小核仁的變異型R-S細胞。此型HD一般只累及一個或一組淋巴結。病人一般無明顯症狀，預後良好。

2．混合細胞型（mixed cellularity type）

　此型是何傑金病中最多見的類型。病變和預後都介於淋巴細胞為主型和淋巴細胞消減型之間，由多種細胞成分混合而成。淋巴結結構消失，內有多數嗜酸性粒細胞、漿細胞、組織細胞、淋巴細胞和少量中性粒細胞浸潤。其間常有多數典型的R-S細胞，部分可有小壞死灶和少量纖維組織增生，一般不形成膠原纖維束。

3．淋巴細胞消減型（lymphocyte depletion type）

本型的特點為淋巴細胞數量減少而R-S細胞或其變異型多形性細胞相對較多。這種類型有兩種不同的形態：

①彌漫性纖維化：

　淋巴結內細胞少，主要由排列不規則的纖維組織和纖細的蛋白樣物質替代。其間有少數R-S細胞、組織細胞和淋巴細胞，並常有壞死灶；

②網織型或肉瘤型：

　細胞豐富，由多數高度未分化的多形性細胞組成。其間可見少數典型的R-S細胞。瘤組織內常有壞死灶。淋巴細胞消減型何傑金病多發生於年長者，進展快，是本病各型中預後最差的。

4．結節硬化型（nodular sclerosis type）

　此型特點為淋巴結瘤組織內有陷窩細胞和增生的纖維組織條索。淋巴結內纖維組織增生，由增厚的包膜向內伸展，形成粗細不等的膠原纖維條索，將淋巴結分隔成許多大小不等的結節。其中有多數陷窩細胞和多少不等的典型的R-S細胞。此外，還可見較多淋巴細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞和中性粒細胞浸潤，部分可有壞死。

　本型為一特殊類型，多見於青年婦女，是何傑金病中唯一多見於女性的類型。多發生於頸部，鎖骨上和縱隔淋巴結，預後好。

　上述組織類型在疾病過程中可以轉化。淋巴細胞為主型可轉變為混合細胞型或淋巴細胞消減型。混合細胞型可轉變為淋巴細胞消減型。結節硬化型一般不轉變為其他類型。

　何傑金病的組織類型與預後有密切關係，一般以淋巴細胞為主型預後最好，其次為結節硬化型和混合細胞型，淋巴細胞消減型預後最差。

【何傑金病的分期】

　何傑金病擴散時多由近及遠。根據病變範圍可分為四期。

Ⅰ期：病變限於一個淋巴結或限於一個淋巴結外器官。

Ⅱ期：病變局限於膈的一側。單獨累及2個以上的淋巴結區或同時直接蔓延至相鄰的淋巴結外器官或組織。

Ⅲ期：膈兩側淋巴結都受累，可累及脾、並直接蔓延到鄰近的淋巴結外器官。

Ⅳ期：腫瘤擴散至淋巴結外。累及一個或多個淋巴結外器官或組織。

　何傑金病的病變範圍與預後有密切關係，病變範圍越廣，預後越差。臨床上常根據病變範圍決定治療方案。

【臨床病理聯繫】

　本病的主要表現為無痛性淋巴結腫大。早期多無明顯症狀，較晚期病變擴散，患者常有發熱、盜汗、體重減輕、乏力、皮膚騷癢、貧血等全身症狀，並常有免疫功能（主要是T細胞免疫功能）低下，容易併發感染，如皰疹病毒和隱球菌感染等。感染和腫瘤廣泛擴散是招致何傑金病患者死亡的重要原因。

近年來由於診斷和治療方法的改進，本病的預後顯著改善。但是長期使用化療和放射治療的患者發生急性白血病和非何傑金淋巴瘤者增多。

二、非何傑金淋巴瘤

　非何傑金淋巴瘤（NHL，簡稱淋巴瘤）多發生於表淺淋巴結，以頸部淋巴結最多見，其次為腋下和腹股溝淋巴結，並可累及縱隔、腸系膜和腹膜後等深部淋巴結。近1/3的淋巴瘤發生於淋巴結外的淋巴組織，如咽淋巴環、扁桃體、胃腸和皮膚等。病變可從一個或一組淋巴結開始，逐漸侵犯其他淋巴結，也可開始即為多發性。淋巴結和結外淋巴組織的淋巴瘤都有向其他淋巴結和全身其他組織和器官如脾、肝、骨髓等擴散的傾向。有時淋巴瘤廣泛播散，瘤細胞侵入血流，全身多數淋巴結和骨髓內都可有瘤細胞浸潤，很難與白血病侵犯淋巴結相區別。非何傑金淋巴瘤與何傑金病不同，瘤組織成分單一，以一種細胞類型為主。故常根據瘤細胞的類型鑒別其來源，是NHL分類的基礎。

【分類】

　非何傑金淋巴瘤的分類方法很多，但大多仍以Lukes-Collins淋巴瘤的免疫功能分類為基礎。因此本章重點介紹Lukes-Collins分類及其分類依據。Lukes等將近代免疫學的觀念和新技術應用於淋巴瘤的研究，提出了形態與功能結合以瘤細胞來源為基礎的免疫功能分類，並將本瘤分為B細胞、T細胞和組織細胞型三大類及不同的亞型（表11-1）。其中B細胞淋巴瘤最多見，T細胞淋巴瘤次之，組織細胞淋巴瘤很少見。惡性淋巴瘤是免疫系統的腫瘤。淋巴細胞在分化、成熟和轉化過程中的任何階段都可能發生惡變，形成腫瘤。淋巴細胞發育過程不同時期發生的腫瘤，在形態和免疫功能方面都與其相應的正常細胞相似。因此，瞭解這些正常細胞發育分化過程中的形態和功能變化，有助於理解各型淋巴瘤的發生及其特點。

表11-1 非何傑金淋巴瘤Lukes-Collins分類

　淋巴細胞和髓樣細胞在發育分化、成熟以及接受抗原刺激後轉化的過程中，細胞內和細胞表面的分子結構發生一系列變化。這些細胞在發育分化各不同時期的標記可用細胞化學，免疫組織化學，單克隆抗體技術，流式細胞儀技術及分子生物學技術等加以識別。例如B細胞具有表面免疫球蛋白（SIg）。前B細胞表面無SIg，但具有CD19（B4）和CD20（B1），這些是幼稚的B細胞最早出現的表面抗原。同時前B細胞漿內先後出現μ重鏈基因重組和Ig輕鏈重組，可用分子生物學方法，如多聚酶鏈反應技術檢測。T細胞具有羊紅細胞受體（CD2）可與羊紅細胞形成E花環。T細胞分化的各個階段表現不同的表面抗原都可用特異性的單克隆抗體加以識別。此外，應用分子生物學技術分析Ig及TCR基因對鑒別B細胞和T細胞及其克隆性提供了更為精確的方法。組織細胞除表面抗原外還含有多種酶類如非特異性酯酶，α1-抗胰蛋白酶和溶菌酶等，可用組織化學和免疫組織化學方法顯示。成熟淋巴細胞在受抗原刺激後，轉化為免疫母細胞和產生抗體的漿細胞的過程中，形態和功能也發生一系列變化。

Lukes等提出B細胞的轉化過程在淋巴結的淋巴濾泡生髮中心進行，大致可分為4個時期：

　①小核裂細胞，

　②大核裂細胞，

　③小無核裂細胞和

　④大無核裂細胞（圖11-3）。

圖11-3 淋巴細胞轉化過程示意圖

　成熟的B細胞接受抗原資訊後體積逐漸增大，細胞核表面出現溝狀凹陷似裂隙稱為小核裂細胞。細胞繼續增大，核較大，周圍有少量胞漿，稱為大核裂細胞。以後核逐漸變為圓形或橢圓形，裂隙消失，核內出現核仁。胸漿增多，胞漿內RNA含量和蛋白質合成增多，派若寧染色陽性，稱為小無核裂細胞。這時濾泡中心內可見多數核分裂像。細胞繼續增大可達原來小淋巴細胞的4～6倍。核大，圓或橢圓形，核內常有1～3個明顯的核仁。胞漿豐富，派若寧染色陽性，稱為大無核裂細胞，核分裂像多見。以上4種細胞都屬於濾泡中心細胞（follicular center cell）。大無核裂細胞逐漸向淋巴濾泡外移動，進入濾泡間區，繼續增大形成免疫母細胞，體積大，胞漿豐富，派若甯染色強陽性，核大，圓或橢圓形，有明顯的核仁，有些可表現漿細胞樣的特點。免疫母細胞繼續增殖形成漿細胞或轉變為記憶細胞。應用免疫細胞化學和細胞表面標記檢查證實，濾泡中心細胞屬於B細胞。

　T細胞分佈於淋巴結的副皮質區，受抗原刺激後也發生相應的轉化過程，形成T免疫母細胞。T細胞在轉化過程中與B細胞不同，沒有核裂細胞到無裂細胞的各種變化。有些T細胞來源的淋巴瘤，瘤細胞胞漿少，核形狀不規則，呈多角形，或有裂隙呈折疊狀或分葉狀，稱為曲折核淋巴瘤。瘤細胞含有末端去氧核苷酸轉移酶，免疫表型為CD2+，CD7+，CD5+，這些都是正常未成熟T細胞具有的標記，因此，說明瘤細胞來源於未成熟T細胞。

　各型非何傑金淋巴瘤細胞的形態和免疫標記在不同程度上與其來源的相應的正常細胞相似，故對其形態不另做詳細描述。病變淋巴結內有大量瘤細胞浸潤將淋巴結的結構破壞。瘤細胞成分單一，以一種細胞類型為主，其特點與其來源的細胞相似，但具有一定程度的異型性。可參閱正常淋巴細胞的形態及其分化抗原或表面標記來鑒別其類型。

　除Lukes-Collins的免疫功能分類外，還有Rappaport於1966年提出的分類，主要根據常規組織切片中淋巴瘤細胞的形態和組織結構決定淋巴瘤的類型，曾廣泛應用。因提出的年代較早，其中有些名稱不符合現代科學的觀點。但由於Rappaport分類方法簡便易行，有些地方仍沿用至今。此外，還有很多分類方法，對臨床應用造成了困難和混亂。因此美國國家癌症研究所組織了國際上著名的專家共同討論研究制訂了一個NHL的工作分類（表11-2）。這個工作分類不代表各家的統一意見，也不取代原有的分類。工作分類的作用在於將各種分類法中相應的類別和名稱聯繫起來，以便在具體工作中有共同的瞭解。工作分類中所應用的名稱比較混雜，多數與Lukes-Collins分類相似。

表11-2 非何傑金淋巴瘤的工作分類及其與Lukes-Collins分類和Rappaport分類的關係

【臨床病理聯繫】

　多數患者起病緩慢，早期多無症狀。主要表現為無痛性淋巴結腫大。晚期病變可累及多處淋巴結或其他器官。根據受累的器官不同可引起不同的症狀。NHL的擴散途徑與HD不同，多無一定規律。晚期病人常有發熱、盜汗、消瘦及肝、脾腫大。

　兒童淋巴瘤與成人淋巴瘤有些不同，淋巴結外器官的淋巴瘤比較多見。曲折核T細胞淋巴瘤伴縱隔腫塊者和Burkitt淋巴瘤常見於兒童，前者常伴有急性淋巴細胞性白血病，預後很差。NHL的預後與病變範圍和腫瘤的組織類型有關。病變局限在一個部位者預後較好。多組淋巴結受累、肝脾腫大或侵犯其他器官者預後較差。腫瘤的組織類型中，一般以小淋巴細胞型、漿細胞樣淋巴細胞型和有核裂的濾泡中心細胞型，尤其是早期瘤細胞呈濾泡樣增生者比彌漫增生者預後較好。無核裂細胞型預後較差。免疫母細胞型和曲折核T細胞淋巴瘤預後最差。

【特殊類型的淋巴瘤】

1．Burkitt淋巴瘤

　Burkitt淋巴瘤是1958年Burkitt首先描述的發生於非洲兒童的一種淋巴瘤。現在世界各地都發現類似的病例。我國也有少數病例報導。患者主要為兒童和青年人。男性多於女性。

　病變特點為腫瘤常發生於頜骨、顱面骨、腹腔器官和中樞神經系統等。一般不累及外周淋巴結和脾，也很少發生白血病。頜骨和眼眶的腫瘤在局部生長，侵蝕破壞附近組織，造成面部畸形。腫瘤發生於腹腔，常形成巨大腫塊，並可累及腹膜後淋巴結、卵巢、腎、肝、腸等。累及中樞神經系統的腫瘤可侵犯腦膜或壓迫脊髓。

　腫瘤由小無核裂濾泡中心細胞惡性增生而來。鏡下見大量瘤細胞彌漫增生，細胞大小相似，形態單一，胞漿少，呈嗜鹼性及明顯的嗜派若寧性。胞漿內有一些脂肪小空泡。細胞核較大，圓或橢圓形，染色質細，常有2～3個明顯的核仁，核分裂像多見。腫瘤細胞常變性、壞死。瘤細胞表面有單克隆性免疫球蛋白，多數為IgM伴κ輕鏈，證實瘤細胞來自B細胞。瘤細胞間散在多數吞噬各種細胸碎屑的巨噬細胞，形成所謂滿天星圖像（圖11-4）。

圖11-4　Burkitt淋巴瘤

瘤細胞由小無核裂濾泡中心細胞組成，細胞大小相似，核圓形。瘤細胞間散在多數吞噬細胞呈「滿天星」圖像

　Burkitt淋巴瘤對化療效果較好，緩解期長。本病原因尚不清楚，由於常發生在溫暖潮濕地帶，故有人認為可能與蚊子或其他昆蟲傳播的病毒性感染有關。非洲流行區EB病毒感染率很高。約95％非洲Burkitt淋巴瘤細胞有EB病毒基因組，並且Burkitt淋巴瘤患者抗EB病毒抗體滴度增高。因此有人認為EB病毒與Burkitt淋巴瘤的發生有關。

　此外，還有一組淋巴瘤也來源於小無核裂細胞，並具有與Burkitt淋巴瘤相似的細胞標記，但瘤組織結構和病人的預後與Burkitt淋巴瘤不同，稱為非Burkitt淋巴瘤。非Burkitt淋巴瘤的瘤細胞比較多形性，大小不一，細胞核大小也不一致。核仁大而明顯，有時只有一個大核仁。巨噬細胞造成的「滿天星」現象不多見（圖11-5）。非Burkitt淋巴瘤比較少見。多發生於成年人，治療效果較差，預後也較差。

圖11-5 小無核裂濾泡中心細胞型淋巴瘤—非Burkitt淋巴瘤

瘤細胞大不不甚一致，胞漿少，核多為圓形，大小形狀也不一致

2．蕈樣黴菌病：

　蕈樣黴菌病（mycosis fungoides）是原發於皮膚的T細胞淋巴瘤。多發生於40～60歲。男性多於女性，約為2：1。

　肉眼觀，皮膚病變早期表現為濕疹樣病損，皮膚瘙癢，表面有不規則的紅色或棕色斑疹，逐漸發展使皮膚增厚變硬呈斑塊狀。以後形成多數不規則的棕紅色瘤樣結節。有時可潰破。

　鏡下可見皮膚表皮和真皮淺層及血管周圍有多數瘤細胞和嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞和組織細胞浸潤。瘤細胞體積較大，核大，染色深，高度扭曲，有深切跡，呈折疊狀或腦回狀。這些瘤細胞SIg陰性，與羊紅細胞形成E花環，CD4+，來自T輔助細胞。真皮內的瘤細胞常侵入表皮，在表皮內聚集成堆形似小膿腫稱為Pautrier微膿腫。晚期表皮可潰破，並可向深部浸潤及真皮深部。

　蕈樣黴菌病早期病變局限於皮膚，以後常擴散至淋巴結和內臟，多見於脾、肝、肺和骨髓等處。病變局限於皮膚者治療效果較好，擴散至內臟者預後較差。