免疫病理

 免疫反應是機體在進化過程中所獲得的「識別自身、排斥異己」的一種重要生理功能,在正常情況下,免疫系統通過細胞和(或)體液免疫機制以抵抗外界入侵的病原生物;維持自身生理平衡;以及消除突變細胞,起到保持機體的作用。

 

 但免疫反應異常,無論是反應過高(變態反應)或過低(免疫缺陷)均能引起組織損害,導致疾病,迄今公認為的免疫性疾病已不數十種,本章於介紹免疫損傷基本病變的基礎上,重點途述移植排斥反應以及常見的幾種自身免疫性疾病和免疫缺陷病。

 

組織損傷的免疫機制 

 由內源性或外源性抗原所致的細胞或體液介導的免疫應答導致的組織損傷稱免疫損傷(immune injury)通常稱之為變態反應(allergic reaction)或超敏反應( hypersensitivity reaction)

 

 引起免疫性損傷的抗原可以是內源的或外源的,同種的或自體的,其中來自外環境的外源性抗原所致的過敏反應有些是可以預防的,如接觸毒葛所致的接觸性皮炎,接觸花粉所致的枯草熱等,均可通過避免接觸抗原加以預防。

 

部分同種抗原所致的過敏反應如輸血反應,通過受、供血液的交叉配型亦可以避免。

 

 變態反應按免疫機制的不同可分為四類,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。

 

一、Ⅰ型變態反應 

 Ⅰ型變態反應又稱過敏反應(anaphylaxis),因反應迅速,故又有速髮型超敏反應(immediate hypersensitivity)之稱。本型變態反應是通過抗原(致敏原)進入機體後與附著在肥大細胞和嗜鹼性粒細胞上的IgE分子結合,並觸發該細胞釋放生物活性物質,引起平滑肌收縮、血管通透性增加、漿液分泌增加等臨床表現和病理變化。

 

 致敏原的種類繁多,常見的有:

異種蛋白質:如異種動物血清、蜂毒、昆蟲毒液、疫苗、寄生蟲、食物、花粉、胰島素等;

藥物:如各種抗生素、有機碘、汞劑等。

 

【發病機制】

 Ⅰ型變態反應在人類乃由IgE抗體所介導。致敏原刺激扁桃體、腸的集合淋巴結或呼吸道粘膜中的淋巴細胞、巨噬細胞、在TH細胞的協同作用下,產生IgE(在一般情況下,這一過程受TS細胞的抑制)。IgEFc片段與肥大細胞嗜鹼性粒細胞的Fc受體相結合,造成了致敏狀態。當機體再次接觸相同的致敏原時,它們與附著於肥大細胞上之IgE相結合。多價抗原與二個以上領近的Ige 分子發生交聯,激發了二個平行但又獨立的過程,其一是肥大細胞的脫顆粒和顆粒中介質(原發性介質)的釋放;另一是細胞膜中原位介質合成和釋放(圖41)。

 

1.原發性介質:

 存在於肥大細胞的顆粒中,通過脫顆粒而釋放,主要包括

組胺:可引起強烈的支氣管平滑肌收縮,血管擴張、通透性增加,粘液分泌增加;

趨化因數(chemotactic factor, CF) :其中嗜酸性粒細胞趨化因數(ECF-A)和中性粒細胞趨化因數(NCF)分別引起嗜酸性粒細胞和中性粒細胞浸潤;

中性蛋白酶:可裂解補體及激肽原而產生其他炎症介質。

 

41 Ⅰ型變態反應中肥大細胞釋放介質的機制

 

2.繼發性介質:

 由啟動的肥大細胞所產生,主要通過磷脂酶A2的啟動,作用於膜磷脂而產生花生四烯酸,進而通過5-脂氧化酶和環氧化酶途徑分別產生白細胞三烯(leucotrienes,LT)和前列腺素(prostaglandins,PG):

白細胞三烯是最強烈的血管活性和致痙物質,其效應較組胺高數千倍,而LTB4對中性、嗜酸性粒細胞及單核細胞有很強的趨化性;

前列腺素D2PGD2)多產生於人肺肥大細胞,可引起強烈的支氣管痙攣和粘液分泌增多;

血小板啟動因數(platelet activating factor PAF)可引起血小板聚集和組胺釋放,該因數的產生也是磷脂A2啟動所致,但並非花生四烯酸的代謝產物。此外肥大細胞尚可分泌多種細胞因數,其中如TNF-α對促進炎細胞浸潤亦起重要作用。

 

 Ⅰ型變態反應過程無補體參與,在一般情況下不破壞細胞,其致病作用主要是通過上述各生物活性物質引起。本型反應有局部性和全身性兩類:

 

 局部性反應常表現為局部組織水腫、嗜酸性粒細胞浸潤、粘液分泌增加或支氣管平滑肌痙攣等變化,如皮膚蕁麻疹(食物過敏),過敏性鼻炎(枯草熱)及哮喘等。

 

 而全身性過敏反應如抗血清、藥物(如青黴素)的過敏性休克,可造成迅速死亡。死亡病例屍檢時,可見喉頭水腫,兩肺出血水腫,有時伴急性肺氣腫及右心擴張,血不凝固,其餘內臟除淤血外,通常無特徵性形態變化。

 

 

二、Ⅱ型變態反應

 Ⅱ型變態反應又名細胞毒性抗體反應,是由抗體與靶細胞表面的抗原相結合而介導。抗原可以是細胞膜自身成分,也可以是吸附在細胞表面的外源性抗原或半抗原,可通過不同的機制而引起細胞損害。

 

1.補體介導的細胞毒反應(complement mediated cytotoxicity,CMC):

 特異性抗體(IgMIgG)與細胞表面的抗原相結合,固定並啟動補體,直接引起細胞膜的損害與溶解,或通過抗體的Fc片段及C3b對巨噬細胞相應受體的親和結合,由巨噬細胞所介導。此反應常累及血細胞(紅細胞、白細胞、血小板)和細胞外組織如腎小球基底膜,引起細胞和組織損害。

 

臨床上此類Ⅱ型變態反應常見於下列情況:

血型不符的輸血反應,這是由於供者紅細胞抗原與受者血清中的相應抗體相結合而導致紅細胞的溶解;

新生兒溶血性貧血(胎兒有核紅細胞增多症)是由於母體(Rh陰性)和胎兒(Rh陽性)抗原性差異所致,母體產生的抗Rh抗體(IgG)通過胎盤引起胎兒紅細胞破壞,導致溶血;

自身免疫性溶血性貧血、粒細胞減少症、血小板減少性紫癜等疾病,它們是由於不明原因引起自身血細胞抗體形成而導致相應血細胞的破壞;

某些藥物反應,藥物作為半抗原與血細胞膜結合形成抗原,激發抗體形成,後者針對血細胞-藥物複合物(抗原)而引起血細胞的破壞。

 

2.依賴抗體介導的細胞毒反應(antibody dependent cellular cytotoxity,ADCC):

在本反應中,靶細胞為低濃度的IgG抗體所包繞,IgGFc片段可與一些具有Fc受體的細胞(K細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞)相接觸而引起靶細胞的溶解(圖42),後者需要消耗能量但不涉及吞噬反應或補體的固定。ADCC反應主要與寄生蟲或腫瘤細胞的消滅以及移植排斥有關。

 

42 抗體依賴細胞介導細胞毒作用(ADCC)示意圖

 

3.抗體介導的細胞功能異常:

 患者體內存在抗某種受體的自身抗體,抗體與靶細胞表面的特異性受體結合從而導致靶細胞的功能異常。由於不結合補體,因而不破壞靶細胞亦無炎症反應。例如重症肌無力(myasthenia gravis),是由於患者體內存在抗乙醯膽鹼受體的自身抗體,此抗體可與骨骼肌運動終板突觸後膜的乙醯膽鹼受體結合,削弱神經肌衝動的傳導而導致肌肉無力。

 

三、Ⅲ型變態反應

 Ⅲ型變態反應又名免疫複合物介導的超敏反應(immune complex mediated hypersensitivity)。

 

 免疫複合物是抗原和抗體相結合的產物,在生理情況下它能及時被吞噬系統所清除。

 

 如免疫複合物是沉積於血管壁進而引起血管炎症,則導致疾病。引起人體免疫複合物疾病的抗原種類繁多,有微生物(細菌、病毒等)、寄生蟲、異體蛋白(食物、血清等)、藥物(青黴素、普魯卡因醯胺等)、自身抗原(變性IgG、核酸等)、腫瘤抗原(腫瘤相關抗原、癌胚抗原等)及其他原因不明性抗原。至於抗體則限於能被補體固定的IgGIgM,而非IgAIgDIgE

 

 免疫複合物沉積引起組織損傷的主要環節是固定並啟動補體,產生生物活性介質,而導致組織損傷及炎症反應,包括:

 

1.補體啟動

 補體啟動所產生的生物學效應有:

通過釋放C3b促進吞噬作用;

提供趨化因數(C5bC567),誘導中性粒細胞和單核細胞遊走;

釋放過敏毒素(C3aC5a),增加血管通透性和引起平滑肌收縮;

攻擊細胞膜造成細胞膜損傷甚至溶解(C5b9複合體)。

 

 

2.血小板聚集和因數啟動

 免疫複合物可引起血小板聚集和因數(Hageman factor)啟動,兩者均可促進炎症過程和微血栓形成,從而導致缺血和壞死。

 

3.炎症介質釋放

 白細胞吞噬抗原抗體複合物後可釋放多種炎症介質,包括前列腺素、擴張血管的肽類物質、陽性趨化物質以及多種溶解體酶,其中的蛋白酶能消化基底膜、膠原、彈力纖及軟骨。此外,啟動的中性粒細胞產生的氧自由基也可引起組織損害。

 

 Ⅲ型變態反應因複合物沉積部位的不同,導致的免疫複合物病有局限性與全身性兩類。

 

 局限性免疫複合物沉積引起的變態反應又稱Arthus 反應,是急性免疫複合物性血管炎所致的局部組織壞死,常發生在皮膚。實驗性Arthus反應可採用具有迴圈抗體的免疫動物以相應的抗原作皮下注射來引起,當注射在皮下的抗原彌散到局部血管時,即可與血液中的抗體相結合而形成免疫複合物沉積於血管壁,激發炎症反應,表現為局部水腫、出血和壞死,血管壁纖維素樣壞死明顯,常伴有血栓形成,局部的缺血更加重了組織的損害。

 

 全身性免疫複合物病又稱血清病(serum sickness),乃因抗原抗體在迴圈中形成可溶性複合物在組織中沉積而致病。其中,一次大量免疫複合物形成並在多器官沉積,引起急性血清病;而反復持續沉積則引起慢性血清病。血清病常累及的部位是腎、心血管、關節滑膜、皮膚等血管豐富的組織。

 

 急性血清病的臨床表現根據免疫複合物的量和形成的速度而異。當大量異體蛋白注入含有大量相應抗體的血液時,迅速形成高濃度的免疫複合物,可導致虛脫。這是由於補體被啟動,中性粒細胞釋放溶酶體酶,血小板激肽的釋放,以及凝血與纖溶系統被啟動所致。臨床表現與過敏性休克相似。經典的血清病是在首次注射異體蛋白710(產生抗體)後出現,臨床上表現為短暫的發熱、皮膚蕁麻疹、周圍關節腫脹、淋巴結腫大和蛋白尿等,血清補體含量明顯降低。免疫複合物沉積所致的血管病表現為管壁纖維素樣壞死伴大量中性粒細胞浸潤,免疫螢光或免疫電鏡檢查可證實管壁有抗體和補體存在。

 

 慢性血清病是在持久抗原血症,免疫複合物形成和沉積所致。慢性免疫複合物病最常累及腎,引起膜性腎小球腎炎。

 

 

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