腫瘤的病因學和發病學 

 腫瘤病因學研究引起腫瘤的始動因素,腫瘤發病學則研究腫瘤的發病機制與腫瘤發生的條件。要治癒腫瘤和預防腫瘤的發生,關鍵問題是查明腫瘤的病因及其發病機制。

 

 關於腫瘤的病因學和發病學,多年來進行了廣泛的研究,雖然至今尚未完全闡明,但近年來分子生物學的迅速發展,特別是對癌基因和腫瘤抑制基因的研究,已經初步揭示了某些腫瘤的病因與發病機制,例如伯基特淋巴瘤和人類T細胞白血病/淋巴瘤。目前的研究表明,腫瘤從本質上說是基因病。引起遺傳物質DNA損害(突變)的各種環境的與遺傳的致癌因數可能以協同的或者序貫的方式,啟動癌基因或(和)滅活腫瘤的抑制基因,使細胞發生轉化(transformation)。被轉化的細胞可先呈多克隆性增生,經過一個漫長的多階段的演進過程(progression),其中一個克隆可相對無限制地擴增,通過附加突變,選擇性地形成具有不同特點的亞克隆(異質性),從而獲得浸潤和轉移的能力(惡性轉化),形成惡性腫瘤。圖719示腫瘤的病因和發病機制模式。

 

 

719的病因和發病機制模式圖(採自Kumar,稍改) 

 

一、腫瘤發生的分子生物學基礎

1.癌基因

1)原癌基因、癌基因及其產物:

現代分子生物學的重大成就之一是發現了原癌基因(proto-oncogene)和原癌基因具有轉化成致癌的癌基因(oncogene)的能力。BishopVarmus因為在這方面的貢獻而獲得1989年的諾貝爾獎。

 

癌基因是首先在逆轉錄病毒(RNA病毒)中發現的。含有病毒癌基因的逆轉錄病毒能在動物迅速誘發腫瘤並能在體外轉化細胞。後來在正常細胞的DNA中也發現了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列。被稱為細胞癌基因。如rasmyc等。由於細胞癌基因在正常細胞中乃以非啟動的形式存在,故又稱為原癌基因。原癌基因可以由於多種因素的作用使其結構發生改變,而被啟動成為癌基因。

原癌基因編碼的蛋白質大多是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因數和生長因數受體,如血小板衍生生長因數(PDGF)、纖維母細胞生長因數(FGF)、表皮細胞生長因數受體(EGFR)、重要的信號轉導蛋白質(如酪氨酸激酶、絲氨酶-蘇氨酸激酶等)以及核調節蛋白(如轉錄啟動蛋白)等。

 

74示常見的癌基因及其產物。

74 幾種常見的癌基因及其啟動方式和相關的人類腫瘤

編碼的蛋白質

原癌基因

啟動機制

相關人類腫瘤

生長因數:   

PDGF-β鏈

sis

過度表達

星形細胞瘤,骨肉瘤

FGF

hst-1int-2

過度表達

胃癌,膀胱癌,乳腺癌

生長因數受體:

EGF受體

erb-B1

擴增

膠質瘤

EGF樣受體

neu(erb-B2)

擴增

乳腺癌,卵巢癌,腎癌

信號轉導蛋白:

GTP-結合蛋白

ras

點突變:

多種人體腫瘤,包括肺,結腸,胰,白血病

酪氨酸激酶

abl

易位

慢性粒細胞性,急性淋巴細胞性白血病

核調節蛋白:

轉錄啟動蛋白 

myc

易位

伯基特淋巴瘤

Nmyc

擴增

神經母細胞瘤,小細胞肺癌

線粒體蛋白:

bcl-2

易位

濾泡性B-細胞淋巴瘤

(採自Basic Pathology1992

 

2)原癌基因的啟動:

 原癌基因在各種環境的或遺傳的因素作用下,可發生結構改變(突變)而變為癌基因;也可以是原癌基因本身結構沒有改變,而是由於調節原癌基因表達的基因發生改變使原癌基因過度表達。以上基因水準的改變可繼而導致細胞生長刺激信號的過度或持續出現,使細胞發生轉化。引起原癌基因突變的DNA結構改變包括點突變(如90%的胰腺癌有ras 基因的點突變)、染色體易位(如伯基特淋巴瘤的t(814),慢性粒細胞白血病的Phl染色體)、插入誘變、基因缺失和基因擴增(如神經母細胞瘤的Nmyc原癌基因可複製成多達幾百個拷貝,在細胞遺傳學上表現為染色體出現雙微小體和均染區)。癌基因編碼的蛋白質(癌蛋白)與原癌基因的正常產物相似,但有質或量的不同。通過生長因數或生長因數受體增加、產生突變的信號轉導蛋白與DNA結合的轉錄因數等機制,蛋白調節其靶細胞的代謝、促使該細胞逐步轉化,成為腫瘤細胞。

 

2.腫瘤抑制基因:

 與原癌基因編碼的蛋白質促進細胞生長相反,在正常情況下存在於細胞內的另一類基因——腫瘤抑制基因的產物能抑制細胞的生長。若其功能喪失則可能促進細胞的腫瘤性轉化。由此看來,腫瘤的發生可能是癌基因的啟動與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結果。目前瞭解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它們的產物都是以轉錄調節因數的方式控制細胞生長的核蛋白。其他腫瘤抑制基因還有神經纖維瘤病-1基因、結腸腺瘤性息肉基因、結腸癌丟失基因和Wilms瘤-1等。

 


 

1Rb基因:

 Rb基因隨著對一種少見的兒童腫瘤——視網膜母細胞瘤的研究而最早發現的一種腫瘤抑制基因。Rb基因的純合子性的丟失見於所有的視網膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等。Rb基因定位於染色體13q14,編碼一種核結合蛋白質(P105Rb)。它在細胞核中以活化的脫磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白對於細胞從G0/G1期進入S期有抑制作用。當細胞受到刺激開始分裂時,Rb 蛋白被磷酸化失活,使細胞進入S期。當細胞分裂成兩個子細胞時,失活的(磷酸化的)Rb蛋白通過脫磷酸化再生使子細胞處於G1期或G0的靜止狀態。如果由於點突變或13q14的丟失而使Rb基因失活,則Rb蛋白的表達就會出現異常,細胞就可能持續地處於增殖期,並可能由此惡變。

2p53基因:p53基因定位於17號染色體。正常的p53蛋白(野生型)存在於核內,在脫磷酸化時活化,有阻礙細胞進入細胞週期的作用。在部分結腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發現有p53基因的點突變或丟失,從而引起異常的p53蛋白表達,而喪失其生長抑制功能,從而導致細胞增生和惡變。近來還發現某些DNA病毒,例如HPVSV40,其致癌作用是通過它們的癌蛋白與活化的Rb蛋白或p53蛋白結合並中和其生長抑制功能而實現的。

 

3.多步癌變的分子基礎:

 惡性腫瘤的發生是一個長期的、多因素造成的分階段的過程,這已由流行病學、遺傳學和化學致癌的動物模式所證明。近年來的分子遺傳學研究從癌基因和腫瘤抑制基因的角度為此提供了更加有力的證明。單個基因的改變不能造成細胞的完全惡性轉化,而是需要多基因的改變,包括幾個癌基因的啟動和兩個或更多腫瘤抑制基因的喪失。以結腸癌的發生為例,在從結腸上皮過度增生到結腸癌的演進過程中,關鍵性的步驟是癌基因以及腫瘤抑制基因的喪失或突變。這些階段梯性積累起來的不同基因分子水準的改變,可以在形態學的改變上反映出來(圖720)。

 

 

720 結直腸通過上皮增生-腺的階梯性的演進的分子生物學和形態學改變的關係(採自Kumar

 

二、環境致癌因素及其致癌機制

 

1.化學致癌因素:

 現已確知的對動物有致癌作用的化學致癌物約有1000多種,其中有些可能和人類癌瘤有關。

 

對化致癌物的研究表明:

各種化學致癌物在結構上是多種多樣的。基中少數不需在體內進行代謝轉化即可致癌,稱為直接作用的化學致癌物,如烷化劑。絕大多數則只有在體內(主要是在肝)進行代謝,活化後才能致癌,稱為間接作用的化學致癌物或前致癌物,其代謝活化產物稱終末致癌物。如34-苯並芘是間接致癌物,其終末致癌物是環氧化物;

 

所有的化學致癌物在化學上都具有親電子結構的基團,如環氧化物、硫酸酯基團等。它們都與細胞大分子的親核基團(如DNA分子中的鳥嘌呤的N7C-8,腺嘌呤的N1N-3,胞嘧啶的N-3等)共價結合,形成加合物,導致DNA的突變。化學致癌物大多數是致突變劑(mutagens);

 

某些化學致癌物的致癌作用可由其他無致癌作用的物質協同作用而增大。這種增加致癌效應的物質稱為促癌物(promoter),如巴豆油、激素、酚和某些藥物。

 

 致癌物引發初始變化稱為激發作用(initiation),而促癌物的協同作用稱為促進作用(promotion)。據此,Berenblum(1942)提出致癌過程的第二階段學說,即激發和促進兩個過程。現在認為激發過程是由致癌物引起的不可逆的過程,使得一種原癌基因(如ras基因)突變性活化,這種突變可遺傳給子代細胞;促進過程據目前研究,可能是由於促癌劑(如巴豆油)是細胞內信號轉導通道的關鍵性成分——蛋白激酶C的活化劑,並且能使某些細胞分泌生長因數所致。因此促進作用能促使突變的細胞克隆性生長、抑制其正常分化,最後在附加突變的影響下形成惡性腫瘤。此學說在預惡性腫瘤具有現實意義,因為激發過程是很短暫的,大多不可逆轉,而促進過程則很長,一般需1020年。因此,如能減少環境中的促癌因數,亦可有效地預防惡性腫瘤的發生。

 

主要的化學致癌物質有以下幾類:

 

1)間接作用的化學致癌物:

1)多環芳烴:

 存在於石油、煤焦油中。致癌性特別強的有34-苯並芘,1256-雙苯並蒽,3-甲基膽蒽及910-二甲苯蒽等。這些致癌物質在使用小劑量時即能在實驗動物引起惡性腫瘤,如塗抹皮膚可引起皮膚癌,皮下注射可引起纖維肉瘤等。34-苯並芘是煤焦油的主要致癌成分,還可由於有機物的燃燒而產生。它存在於工廠排出的煤煙、煙草點燃後的煙霧中。近幾十年來肺癌的發生率之日益增加,公認與吸煙和工業城市嚴重的大氣污染有密切關係。此外,據調查,煙熏和燒烤的魚、肉等食品中也含有多環芳烴,這可能和某些地區胃癌的發病率較高有一定關係。多環芳烴在肝經細胞色素氧化酶P450系統氧化成環氧化物,後者以其親電子基因(不飽和的CC鍵)與核酸分子以共價健結合而引起突變。

 

2):芳香胺類與氨基偶氮染料:

 致癌的芳香胺類,如乙荼胺、聯苯胺、4-氨基聯苯等,與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發生率較高有關。氨基偶氮染料,如以前在食品工業中曾使用過的奶油黃(二甲基氨基偶氮苯,可將人工奶油染成黃色的染料)和猩紅,在動物實驗可引起大白鼠的肝細胞性肝癌。以上兩類化學致癌物主要在肝代謝。芳香胺的活化是在肝通過細胞色素氧化酶P450系統使其N端羥化形成羥胺衍生物,然後與葡萄糖醛酸結合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出,並在膀胱水解釋放出活化的羥胺而致膀胱癌。

 

3)亞硝胺類:

亞硝胺類物質致癌譜很廣,可在許多實驗動物誘發各種不同器官的腫瘤。但是近年來引起很大興趣的主要是可能引起人體胃腸癌或其他腫瘤。亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑與著色劑進入人體;也可由細菌分解硝酸鹽產生。在胃內的酸性環境下,亞硝酸鹽與來自食物的各種二級胺合成亞硝胺。我國河南林縣的流行病學調查表明,該地食道癌發病率很高與食物中的亞硝胺高含量有關。亞硝胺在體內經過羥化作用而活化,形成有很強的反應性的烷化碳離子而致癌。

 

4)真菌毒素:

 黃麴黴菌廣泛存在於高溫潮濕地區的黴變食品中,尤以黴變的花生、玉米及穀類含量最多。黃麴黴毒素有許多種,其中黃麴黴毒素B1aflatoxin B1)的致癌性最強,據估計其致癌強度比奶油黃大900倍,比二甲基亞硝胺大75倍,而且化學性很穩定,不易被加熱分解,煮熟後食入仍有活性。黃麴黴毒素B1的化學結構為異環芳烴,在肝通過肝細胞內的混合功能氧化酶氧化成環氧化物而致突變。這種毒素主要誘發肝細胞性肝癌。我國和南非肝癌高發區的調查都顯示黃麴黴毒素B1在食物中的污染水準與肝癌的發病率有關。但這些地區同時也是B型肝炎病毒(HBV)感染的高發區。在HBV感染與黃麴黴毒素B1污染之間的關係方面,分子生物學的研究表明,黃麴黴毒素B1的致突變作用是使腫瘤抑制基因p53發生點突變而失去活性,而HBV感染所致的肝細胞慢性損傷和由此引起的肝細胞持續再生為黃麴黴毒素B1的致突變作用提供了有利的條件。因此HBV感染與黃麴黴毒素B1的協同作用是我國肝癌高發地區的主要致癌因素。此外,也已證明,在我國食道癌高發地區居民食用的酸菜中分離出的白地黴菌,其培養物有促癌或致癌作用。

 

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2)直接作用的化學致癌物:

 這類化學致癌物不需要體內代謝活化即可致癌,一般為弱致癌劑,致癌時間長。

 

1)烷化劑與醯化劑:

例如抗癌藥中的環磷醯胺、氮芥、本丁酸氮芥、亞硝基脲等。這類具有致癌性的藥物可在應用相當長時間以後誘發第二種腫瘤,如在化學治療痊癒或已控制的白血病、何傑金淋巴瘤和卵巢癌的病人,數年後可能發生第二種腫瘤,通常是粒細胞性白血病。某些使用烷化劑的非腫瘤病人,如類風濕性關節炎和Wegener肉芽腫的病人,他們發生惡性腫瘤的機率大大高於正常人。因此這類藥物應謹慎使用。

 

2)其他直接致癌物:

金屬元素對人類也有致癌的作用,如鎳、鉻、鎘、鈹等,如煉鎳工人中,鼻癌和肺癌明顯高發;鎘與前列腺癌、腎癌的發生有關;鉻可引起肺癌等。其原因可能是金屬的二價陽離子,如鎳、鎘、鉛、鈹、鈷等,是親電子的,因此可與細胞大分子,尤其是DNA反應。例如鎳的二價離子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金屬元素和有機化合物也有致癌性,如砷可誘發皮膚癌;氯乙烯可致塑膠工人的肝血管肉瘤;苯致白血病等,也受到關注。

 

化學致癌大多與環境污染和職業因素有關,因此徹底治理環境污染,防治職業病,對於減少惡性腫瘤的發病是極其重要的。目前發現的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有鉬、硒、鎂、鉑等。

 

75列出主要的化學致癌物、易感人群和誘發的腫瘤。

 

75 主要的化學致癌物及易感人群和誘發的腫瘤

化學致癌物

易感人群

誘發的主要腫瘤

直接作用的

烷化劑

接受化學治療的惡性腫病人

白血病

間接作用的

多環芳烴

吸煙者、食用薰制魚肉者

肺癌、胃癌

芳香胺

染料工人、橡膠工人

膀胱癌

亞硝胺

亞硝酸鹽污染食物的食用者

食道癌、胃癌

黃麴黴毒素B1

污染食物的食用者

腫細胞性腫癌

石棉纖維

礦工、接觸者

肺癌、胸膜間皮瘤

氯乙烯

塑膠廠工人

肝血管肉瘤

橡膠工人、染料工人

白血病

礦工、農藥工人和噴撒者

皮膚癌、肺癌、肝癌

煉鎳工人

鼻癌、肺癌

接觸含鉻氣體者

鼻癌、肺癌、喉癌

接觸者

前列腺癌、腎癌

(採自Basic Pathology1992,有改動)

 

2.物理性致癌因素:

 已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創傷亦可能與促癌有關。

 

1)電離輻射:

 包括X射線、γ射線、亞原子微粒(β粒子、質子、中子或α粒子)的輻射以及紫外線照射。大量事實證明,長期接觸X射線及鐳、鈾、氡、鈷、鍶等放射性同位素,可以引起各種不同的惡性腫瘤,例如放射工作者長期接觸X射線而又無必要的防護措施時,常可發生手部放射性皮炎以致皮膚癌;其急性和慢性粒細胞性白血病的發生率亦較一般人高10倍以上。在出生前或出生後接受過X光照射的兒童,其急性白血病的發生率高於一般兒童。開採含放射性物質(鈷、氡等)的礦工易患肺癌。日本長崎、廣島在第二次世界大戰時受原子彈爆炸影響的倖存居民,經過長期觀察,發現慢性粒細胞白血病的發生率明顯增高(照射後48年為發病高峰),甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等的發生率亦較高。在嬰幼兒期接受過頸部放射線照射者,甲狀腺癌發生率明顯增高。有些放射性同位素如32P48Sr210Po239Pu等攝入能誘發骨肉瘤。

 

 輻射能使染色體斷裂、易位和發生點突變,因而啟動癌基因或者滅活腫瘤抑制基因。由於與輻射有關的腫瘤的潛伏期較長,因此腫瘤最終可能當輻射所損傷的細胞的後代又受到其他環境因素(如化學致癌劑、病毒等)所致的附加突變之後,才會出現。

 

 動物實驗和臨床觀察均證實,陽光中紫外線長期過度照射可引起外露皮膚的鱗狀細胞癌、基底細胞癌和惡性黑色素瘤。白種人或照射後色素不增加的有色人種最易發生。其作用機制是細胞內DNA吸收了光子,使其中相鄰的兩個嘧啶連接(包括胸腺嘧啶與胸腺嘧啶、胸腺嘧啶與胞嘧啶、胞嘧啶與胞嘧啶),形成嘧啶二聚體。二聚體又形成環丁烷,從而破壞DNA雙螺旋中二聚體所在處的磷酸二酯骨架,妨礙DNA分子的複製。在正常人這種損害通常可為一系列DNA修復酶所修復,因此皮膚癌發病少見。而一種罕見的常染色體隱性遺傳病——著色性幹皮病(xeroderma pigmentosum)的患者,由於先天性缺乏修復DNA所需的酶,不能將紫外線所致的DNA的損害修復,皮膚癌的發病率很高。

 

2)熱輻射的促癌作用:

 喀什米爾人冬季習慣用懷爐取暖,有時在腹部引起「懷爐癌」;我國西北地方居民冬季燒火取暖,有時臀部皮膚發生癌變形成所謂「炕癌」。這些說明長期的熱輻射可能有一定的促癌作用。在燒傷瘢痕的基礎上易發生「瘢痕癌」,有人在燒傷瘢痕中發現化學致癌物。

 

3)慢性炎性刺激:

 腫瘤必須在細胞增生的基礎上發生。慢性炎症時產生的細胞生長因數能使細胞持續增生,在此基礎上DNA易發生突變而發生腫瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮膚潰瘍、結石引起的慢性膽囊炎、慢性子宮頸炎和子宮內膜增生等病變有時可發生癌變,可能即與此有關。

 

4)異物:

 石棉和石棉製品能導致人的胸膜間皮瘤,重度暴露於石棉纖維的工人,其胸膜間皮瘤的發生率可達2%~3%,潛伏期一般為20年。動物實驗證明,植入動物體內的異物,如塑膠、金屬片,玻璃纖維等,可以誘發各種肉瘤。腫瘤的發生與植入物體的化學性關係不大而與物體表面的形狀、光滑程度和耐久性有關。人類對於異物刺激有較大的耐受性,雖然尚無植入塑膠和金屬致癌的報導,但是已人工乳房(有機矽橡膠製成)與乳腺癌有關的報告。

 

另一種與腫瘤有關的異物是寄生蟲。醫學文獻中早就有埃及血吸蟲感染的病人,其膀胱癌的發生率高於正常人的報告。

 

RNA病毒(逆轉錄病毒)的研究導致了癌基因的發現,並由此開創了腫瘤的分子遺傳學。在人類已知的與腫瘤有關的病毒並不多。

 


 

1RNA致瘤病毒:

 對動物逆轉錄病毒致癌的研究發現,由於病毒類型的不同,它們是通過轉導(transduction)或插入突變(insertional mutagenesis)這兩種機制將其遺傳物質整合到宿主細胞DNA中,並使宿主細胞分生轉化的。

 

急性轉化病毒:

 這類病毒含有從細胞的原癌基因轉導的病毒癌基因,如srcablmyb等,這些病毒感染細胞後,將以其病毒RNA為範本通過逆轉錄酶合成的DNA片斷整合(integration)到宿主的DNA鏈中並表達,導致細胞的轉化;

 

慢性轉化病毒:

 這類病毒(如鼠乳腺癌病毒)本身並不含有癌基因,但是有促進基因,當感染宿主細胞後促進基因也可由於逆轉錄酶的作用而插入到宿主細胞DNA鏈中的原癌基因附近,引起正常的或突變的原癌基因啟動並且過度表達,使宿主細胞轉化。

 

 人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒Ihuman Tcell leukemia/lymhoma virus IHTVL1)是與人類腫瘤發生密切相關的一種RNA病毒,與主要流行於日本和加勒比地區的T細胞白血病/淋巴瘤有關。HTLV1病毒與AIDS病毒一樣,轉化的靶細胞是CD4+的T細胞亞群(輔助T細胞)。HTLV1在人類是通過性交、血液製品和哺乳傳播的。受染人群發生白血病的機率為1%,潛伏期為2030年。HTLV1轉化T細胞的機制還不甚清楚。HTLV1不含有任何已知的癌基因,也未發現其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。HTLV1的轉化活性與其RNA中的一個稱為Tax的基因有關。Tax的產物對病毒的複製十分重要,因其通過對5-長末端重複片段(5long terminal repeat region5LTR)的作用刺激病毒mRNA的轉錄。Tax蛋白也可啟動幾種能引起T細胞增生的宿主基因的轉錄,如編碼調節細胞內其他基因表達的P55蛋白c-fos基因,編碼PDGFc-sis基因,編碼IL2及其受體的基因和髓樣生長因數(即粒-單核細胞集落刺激因數,GMCSF)的基因。IL2及其受體的基因啟動後可以建立起一個自分泌體系(autocrine system)能直接引起T細胞的增生;GMCSF作用於巨噬細胞,使其產生IL-1,從而引起T細胞的增生。因此HTLV1是通過Tax基因轉化細胞的。這些增生的T細胞最初是多克隆性的,而且出現二次突變的可能性大大增加,如其中的某一個發生第二次突變,將導致單克隆性的T細胞腫瘤。

 

2DNA致瘤病毒:

 DNA病毒中有50多種可引起動物腫瘤。對它們的研究,尤其是對多瘤病毒的研究,提示了DNA病毒致癌的機制。DNA病毒感染細胞後出現兩種後果:

如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中,病毒的複製不會受到干擾,大量的病毒複製最終使細胞死亡;

要引起細胞的轉化,病毒基因必需整合到宿主的DNA中並且作為細胞的基因加以表達。多瘤病毒的T基因編碼的蛋白質T抗原具有酪氨酸激酶活性,能像生長因數受體那樣刺激細胞DNA合成,並使細胞持續增生,而後形成腫瘤。

 

與人類腫瘤發生密切有關的DNA病毒有以下三種:

1)人類乳頭狀瘤病毒(human papilloma virusHPV):

HPV與人類上皮性腫瘤,主要是與子宮頸和肛門生殖器區域的鱗狀細胞癌的關係,近年來已有大量資料予以證實。HPV的某些亞型(如1618型)的DNA序列已在75%~100%的宮頸癌病例的癌細胞中發現。HPV的致癌機制還不完全清楚。近來發現HPV161831高危亞型的早期病毒基因產物E6E7蛋白,極易與Rbp53基因的產物結合並中和其抑制細胞生長的功能。在體外,Rbp53基因產物的失活能使人類棘細胞轉化並且長期存活,但不形成腫瘤。這時如果再轉染一個突變的ras基因,就會引起完全的惡性轉化。這說明HPV在致癌時不是單獨作用的,需要環境因素的協同。

 

2EpsteinBarr病毒(EBV):

與之有關的人類腫瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

伯基特淋巴瘤是一種B細胞性的腫瘤。流行於非洲東部和散發於世界各地。在流行地區,所有病人的瘤細胞都攜帶EBV的基因組成分並且出現特異的染色體易位t(814)EBVB細胞有很強的親和性,能使受染的B細胞發生多克隆性的增生。在正常的個體這種增生是可以控制的,受染者沒有症狀或者臨床表現為自限性的傳染性單核細胞增生症。而在非洲流行區,由於瘧疾或其他感染損害了患者的免疫功能,受染B細胞乃持續增生。在此基礎上如再發生附加的突變(如t(814)),則後者使cmyc啟動,導致進一步的生長控制喪失,並在其他附加基因損傷的影響下,最終導致單克隆性的腫瘤出現。

 

鼻咽癌在我國南方和東南亞流行,EBV的基因組也在幾所有腫瘤細胞中發現。但是與伯基特淋巴瘤一樣,EBV在鼻咽癌發生中的作用也需要其他因素的配合。

 

3)B型肝炎病毒(hepatitis b virusHBV):

流行病學調查發現,慢性HBV感染與肝細胞性肝癌的發生有密切的關係。但是HBV本身並不含有可以編碼任何轉化蛋白(癌蛋白)的基因,其中肝細胞DNA中的整合也沒有固定的模式。HBV的致癌作用看來是多因素的:如在前文所述,HBV導致的慢性肝損傷使肝細胞不斷再生,這使另外的致癌因素(如黃麴黴毒素B1)的致突變作用容易發生;HBV可能編碼一種稱為X蛋白的調節成分,使受染肝細胞的幾種原癌基因啟動;在某些病人,HBV的整合可導致p53基因的失活。由此可見,肝細胞性肝癌的發生也可能是多步驟的。

 

三、影響腫瘤發生、發展的內在因素及其作用機制

 腫瘤發生和發展是一個十分複雜的問題,除了外界致癌因素的作用外,機體的內在因素也起著重要作用,後者包括宿主對腫瘤反應,以及腫瘤對宿主的影響。這些內在因素是複雜的,許多問題至今尚未明瞭,還有待進一步研究。機體的內在因素可分為以下幾方面:

 

1.遺傳因素:

 人類腫瘤是否有遺傳性,以及遺傳因素在人類腫瘤的發生上究竟起多大的作用?這是人們普遍關注並不斷深入研究的課題。

 

根據一些高癌家族系譜的分析,有以下幾種不同情況:

1)呈常染色顯性遺傳的腫瘤:

 

如視網膜母細胞瘤、腎母細胞瘤、腎上腺或神經節的神經母細胞瘤等。一些癌前疾病,如結腸多發性腺瘤性息肉症、神經纖維瘤病等本身不是惡性腫瘤,但惡變率極高,有100%的結腸家族性多發性腺瘤性息肉病的病例在50歲以前發生惡變,成為多發性結腸腺癌。這些腫瘤和癌前疾病都屬單基因遺傳,以常染色體顯性遺傳的規律出現。其特點為早年(兒童期)發病,腫瘤呈多發性,常累及雙側器官。

 


 

2)呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征:

 如患Bloom綜合征(先天性毛細血管擴張性紅斑及生長發育障礙)時易發生白血病及其他惡性腫瘤;毛細血管擴張性共濟失調症患者多發生急性白血病和淋巴瘤;著色性幹皮病患者經紫外光照射後易患皮膚基底細胞癌、磷狀細胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人常伴有某種遺傳缺陷,如免疫缺陷、染色體缺陷和內切酶等的缺陷。

 

3)遺傳因素與環境因素:

 在腫瘤發生中起協同作用,而環境因素更為重要,決定這類腫瘤的遺傳因素是屬於多基因的。目前發現不少常見腫瘤有家族史,如乳腺癌、胃腸癌、食道癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宮內膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。

 

 總的說來不同的腫瘤可能有不同遺傳傳遞方式,真正直接遺傳的只是少數不常見的腫瘤。遺傳因素在大多數腫瘤發生中的作用是對致癌因數的易感性或傾向性。Kundson(1974)提出二次突變假說(two hit hypothesis)來解釋遺傳性損害在腫瘤發生中作用。以現代分子生物學的術語來描述這一假說是:以視網膜母細胞瘤例,Rb基因定位於染色體13q14,只有兩條同源染色體上的Rb等位基因都被滅活,即需經兩次突變後,才能使腫瘤發生。在家族性視網膜母細胞瘤患兒基因組中已經存在一個從父母得到的有缺陷的Rb基因拷貝,另一個Rb基因拷貝正常的(雜合型),因而只要再有一次體細胞突變,即可形成腫瘤(純合型)。這種家族性視網膜母細胞瘤的患兒年齡小,雙側發病的較多。而在散發性的視網膜母細胞瘤的患兒,由於其兩個正常的Rb等位基因都要通過體細胞突變而失活才能發病,故出現這種病例的可能性只有家族性的萬分之一,而且發病較晚,多為單側。

 

2.宿主對腫瘤的反應

 腫瘤免疫惡性轉化是由於遺傳基因的改變引起的。有些異常基因表達的蛋白可引起免疫系統的反應,從而使機體能消滅這些「非已」的轉化細胞。如果沒有這種免疫監視機制,則腫瘤的發生要比實際上出現的多得多。關於腫瘤免疫的研究不僅對腫瘤的發生有重要的意義。而且為腫瘤的免疫治療指出了方向。

 

1)腫瘤抗原:

 引起機體免疫反應的腫瘤抗原可分為兩類:

 只存在於腫瘤細胞而不存在於正常細胞的腫瘤特異性抗原;

 存在於腫瘤細胞和某些正常細胞的腫瘤相關抗原。

 

 儘管在腫瘤特異性抗原的研究上花費了大量的時間和精力,企圖尋找某種腫瘤的特異性抗原。但是現已在化學致癌的動物模型中發現,腫瘤特異性抗原是個體獨特的,即不同個體中同一種致癌物誘發的同一組織學類型的腫瘤有不同的特異性抗原。因此用檢測某種腫瘤特異性抗原來診斷或用某抗體來治療某些腫瘤的可能性在目前尚不存在。腫瘤特異性抗原的個體獨特性的原因是,癌變時癌基因發生突變的隨機性引起異常蛋白的隨機出現,因而無法產生特定的針對某一類腫瘤的抗原。

 

 腫瘤相關抗原在腫瘤中的表達,推測與遺傳因素的改變有關。它們又可分為兩類:腫瘤胚胎抗原和腫瘤分化抗原。

 

前者在正常情況下出現在發育中的胚胎組織而不見於成熟組織,但可見於癌變組織。例如在胚胎肝細胞和肝細胞性肝癌中出現的甲胎蛋白以及在胚胎組織和結腸癌中出現的癌胚抗原。

 

後者是指腫瘤細胞具有的與分化程度有關的某些抗原。例如前列腺特異抗原見於正常前列腺上皮和前列腺癌細胞。腫瘤相關抗原在有關腫瘤的診斷上是有用的標記,也可用此製備抗體,用於腫瘤的免疫治療。

 

2)抗腫瘤的免疫效應機制:

 腫瘤免疫反應以細胞免疫為主,體液免疫為輔。參加細胞免疫的效應細胞主要有細胞毒性T細胞(CTL)、自然殺傷細胞(NK)和巨噬細胞。抗腫瘤免疫的機制如圖721所示。CTL被白細胞介素2IL2)啟動後可以通過其T細胞受識別瘤細胞上的人類主要組織相容性複合體(major histocompatibility compolexMHCI型分子而釋放某些溶解酶將瘤細胞殺滅。CTL的保護作用在對抗病毒所致的腫瘤(如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV導致的腫瘤)時特別明顯。NK細胞是不需要預先致敏的、能殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞。由IL2啟動後,NK細胞可以溶解多種人體腫瘤細胞,其中有些並不引起T細胞的免疫反應,因此NK細胞是抗腫瘤免疫的第一線的抵抗力量。NK細胞識別靶細胞的機制可能是通過NK細胞受體和抗體介導的細胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicityADCC)。巨噬細胞在抗腫瘤反應中是與T細胞協同作用的:T細胞產生的α-干擾素可啟動巨噬細胞,而巨噬細胞產生的腫瘤壞死因數(TNF-α)和活性氧化代謝產物在溶解瘤細胞中起主要作用。此外巨噬細胞的Fc受體還可與腫瘤細胞表面的IgG結合,通過ADCC殺傷腫瘤細胞。體液免疫參加抗腫瘤反應的機制主要是啟動補體和介導NK細胞參加的ADCC

 

721 抗腫免疫的細胞效應機制

CTL:細胞毒性T淋巴細胞 NK:自然殺傷細胞 IFN-γ:γ-干擾素 TNF-α:腫壞死因數α IL-2:白細胞介素2 MHCI:主要組織相容性複合體Ⅰ型分子

 

3)免疫監視:

 免疫監視機制在抗腫瘤中的作用的最有力的證據是,在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中,惡性腫瘤的發病率明顯增加。先天性免疫缺陷病(如X-性聯無γ球蛋白血症)的病人有5%發生惡性腫瘤,這比對照組高出200倍。在器官移植的受者和AIDS患者中發生淋巴瘤的可能也大大增加。惡性腫瘤患者隨著病程的發展和病情惡化每伴有免疫功能普遍下降,這在晚期患者尤為突出。相反,有些腫瘤,如神經母細胞瘤、惡性黑色素瘤和絨毛膜上皮癌等腫瘤患者,由於機體免疫功能增高,腫瘤可發生自發消退。但大多數惡性腫瘤乃發生於免疫功能正常的人群,這些腫瘤能逃脫免疫系統的監視並破壞機體的免疫系統,其機制還不甚清楚,可能與下列因素有關:

在腫瘤生長過程中,具有較強抗原性的亞克隆被免疫系統消滅,而無抗原性的或者抗原性弱的亞克隆則生長成腫瘤;

CTL攻擊腫瘤細胞時要識別瘤細胞膜上的Ⅰ型MHC抗原,故腫瘤細胞MHC抗原表達的喪失或減少,會使瘤細胞避開CTL的攻擊;

許多致癌因素同時也抑制宿主的免疫反應,如化學致癌物和電離輻射等;

腫瘤產物也可以抑制免疫反應,如由許多腫瘤分泌的轉化生長因數β(TGF-β)就是一種潛在免疫抑制劑;

腫瘤引發的有些免疫反應,如抑制性T細胞的啟動,本身就可抑制對腫瘤的免疫反應。

 

4)腫瘤的免疫治療:

 免疫治療旨在通過替換免疫系統中的受到抑制的成分,或者刺激內源性的反應來增加機體的抗腫瘤能力。目前有三種主要的方法。

 

繼承性細胞治療:

 先將病人的周圍血淋巴細胞與IL2一起孵育,然後將產生的淋巴激肽啟動殺傷細胞(lymphokine-activated killer cellLAK細胞,主要由NK細胞組成)再輸回病人;或者將從病人切除的腫瘤組織中的淋巴細胞(主要是CTL)在體外與IL2一起培養後再輸回病人。這兩種治療方法的效果還有待於評價;

 


 

細胞激肽治療:

 主要是用IL1IFN-α、γ、TNF-α等細胞激肽與其他治療方法一起用於抗癌,目前療效最好的是INF-α對毛細胞白血病的治療;

 

抗體治療:

 目前的興趣集中在用抗腫瘤相關抗原的單克隆抗體與細胞毒素結合後製成的「免疫毒素」來治療腫瘤,這種「魔彈」的療效正在觀察中。

 

3.其他與腫瘤發病學有關的因素

1)內分泌因素:

 內分泌紊亂與某些器官腫瘤的發生發展有密切的關係,如乳腺癌的發生發展可能與患者體內雌激素水準過高或雌激素受體的異常有關。乳腺癌在妊娠期和哺乳期發展得特別快,切除卵巢或用雌激素治療可使腫瘤明顯縮小。此外,激素與惡性腫瘤的轉移及擴散也有一定的關係,如垂體前葉激素可促進腫瘤的生長和轉移;腎上腺皮質激素對某些造血系統的惡性腫瘤有抑制其生長和轉移的作用。

 

2)性別和年齡因素:

 腫瘤的發生在性別上有很大的差異,除生殖器官腫瘤及乳腺癌在女性明顯較多見外,膽囊、甲狀腺及膀胱等器官的腫瘤也是女性多於男性。肺癌、食道癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和結腸癌等則以男性為多見。性別上的這種差異,其原因除一部分與女性激素有關外,主要是可能與男女的性染色體的不同和某一性別較多地接受某種致癌因數的作用有關。

 

 年齡在腫瘤的發病上也有一定的意義。一般來說,腫瘤的發生隨年齡的增大而增加,這可用體細胞突變累積來解釋。而多見於幼兒和兒童的腫瘤,常與遺傳性的基因損害有關,如視網膜母細胞瘤、腎母細胞瘤和神經母細胞瘤等。

 

3)種族和地理因素:

 某些腫瘤在不同種族或地區中的發生率有相當大的差別,如歐美國家的乳腺癌年死亡率是日本的45倍,而日本的胃癌年死亡率比美國高7倍。在我國廣東、四川和香港、新加坡等地廣東人中,鼻咽癌相當常見而且發病年齡較輕。這說明腫瘤與種族有一定的關係。但是也有移民材料說明移居美國的華僑和日僑中,胃癌的發生率在第三代已有明顯的下降。因此地理和生活習慣可能也起到一定的作用。

 

綜上所述,隨著分子生物學的發展,近年來對於腫瘤的病因與發病機制的研究有了很大的進展。但是腫瘤的發生發展是異常複雜的,目前瞭解的只是一角,還有許多未知的領域。

 

但以下幾點是迄今比較肯定的:

腫瘤從遺傳學上的角度上來說是一種基因病。

腫瘤的形成是瘤細胞單克隆性擴增的結果。

環境的和遺傳的致癌因素引起的細胞遺傳物質(DNA)改變的主要靶基因是原癌基因和和腫瘤抑制基因。原癌基因的啟動和(或)腫瘤抑制基因的失活可導致細胞的惡性轉化。

腫瘤的發生不只是單個基因突變的結果,而是一個長期的、分階段的、多種基因突變積累的過程。

機體的免疫監視體系在防止腫瘤發生上起重要作用,腫瘤的發生是免疫監視功能喪失的結果。

 

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