慢性髓細胞白血病（CML）
慢性髓細胞白血病（chronic mye10cytic leukemia，CML），又稱慢粒，是一種發生在多能造血幹細胞上的惡性骨髓增生性疾病（獲得性造血幹細胞惡性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒細胞顯著增多並有不成熟性，在受累的細胞系中，可找到Ph染色體和BCR-ABL融合基因。病程發展緩慢，脾臟腫大。由慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、最終急變期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）。
【臨床表現和實驗室檢查】：
CML在各年齡組均可發病，以中年最多見，中位發病年齡53歲，男性多於女性。起病緩慢，早期常無自覺症狀。患者可因健康檢查或因其他疾病就醫時才發現血象異常或脾大而被確診。
（一）慢性期（CP）
CP一般持續1～4年。患者有乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進的症狀，由於脾大而自覺左上腹墜脹感。常以脾臟腫大為最顯著體徵，往往就醫時已達臍或臍以下，質地堅實，平滑，無壓痛。如果發生脾梗死，則脾區壓痛明顯，並有摩擦音。肝臟明顯腫大較少見。部分患者胸骨中下段壓痛。當白細胞顯著增高時，可有眼底充血及出血。白細胞極度增高時，可發生「白細胞淤滯症」。
1．血象：白細胞數明顯增高，常超過20×109/L，可達100×109/L以上，血片中粒細胞顯著增多，可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼和杆狀核粒細胞居多；原始（Ⅰ＋Ⅱ）細胞<10％；嗜酸、嗜鹼性粒細胞增多，後者有助於診斷。血小板多在正常水準，部分患者增多；晚期血小板漸減少，並出現貧血。
2．中性粒細胞鹼性磷酸酶（NAP）：活性減低或呈陰性反應。治療有效時NAP活性可以恢復，疾病復發時又下降，合併細菌性感染時可略升高。
3．骨髓：骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細胞為主，粒紅比例明顯增高，其中中性中幼、晚幼及杆狀核粒細胞明顯增多，原始細胞<10％。嗜酸、嗜鹼性粒細胞增多。紅細胞相對減少。巨核細胞正常或增多，晚期減少。偶見Gaucher樣細胞。
4．細胞遺傳學及分子生物學改變：95％以上的CML細胞中出現Ph染色體（小的22號染色體），顯帶分析為t（9；22）（q34；q11）。9號染色體長臂上C-ABL原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點簇集區（BCR）形成BCR-ABL融合基因。其編碼的蛋白主要為P210，P210具有酪氨酸激酶活性，導致CML發生。Ph染色體可見於粒、紅、單核、巨核及淋巴細胞中。5%的CML有BCR-ABL融合基因陽性而Ph染色體陰性。
5. 血液生化：血清及尿中尿酸濃度增高。血清乳酸脫氫酶增高。
（二）加速期（AP）
常有發熱、虛弱、進行性體重下降、骨骼疼痛，逐漸出現貧血和出血。脾持續和進行性腫大，對原來治療有效的藥物無效。AP可維持幾個月到數年。外周血或骨髓原始細胞≥10%，外周血嗜鹼性粒細胞＞20%，不明原因的血小板進行性減少或增加。除Ph染色體以外又出現其他染色體異常，如：＋8、雙Ph染色體、17號染色體長臂的等臂（i17q）等，粒-單系祖細胞（CFU-GM）培養，集簇增加而集落減少，骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增生。
（三）急變期（BP/BC）
為CML的終末期，臨床與AL類似。多數急粒變，少數為急淋變或急單變，偶有巨核細胞及紅細胞等類型的急性變。急性變預後極差，往往在數月內死亡。外周血中原粒＋早幼粒細胞＞30%，骨髓中原始細胞或原淋＋幼淋或原單＋幼單＞20%，原粒+早幼粒細胞＞50%，出現髓外原始細胞浸潤。
【診斷和鑒別診斷】：
凡有不明原因的持續性白細胞數增高，根據典型的血象、骨髓象改變，脾腫大，Ph染色體陽性，BCR-ABL融合基因陽性即可做出診斷。Ph染色體上可見於2%AML、5%兒童ALL及25%成人ALL，應注意鑒別。其他需鑒別疾病：
1．其他原因引起的脾大：血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有各自原發病的臨床特點，並且血象及骨髓象無CML的典型改變。Ph染色體及BCR-ABL融合基因均陰性。
2．類白血病反應：常併發與嚴重感染、惡性腫瘤等基礎疾病，並有相應原發病的臨床表現，白細胞數可達50×109/L。粒細胞胞漿中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞不增多。NAP反應強陽性。Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。血小板和血紅蛋白大多正常。原發病控制後，白細胞恢復正常。
3．骨髓纖維化：原發性骨髓纖維化脾大顯著，血象中白細胞增多，並出現幼粒細胞等，易於CML混淆。但骨髓纖維化外周血白細胞數一般比CML少，多不超過30×109/L，且波動不大。NAP陽性，此外有紅細胞持續出現於外周血中，紅細胞形態異常，特別是淚滴狀紅細胞易見。Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。多次多部位骨髓穿刺幹抽。骨髓活檢網狀纖維染色陽性。
【治療】：
CML治療應著重於慢性期早期，避免疾病轉化，力爭細胞遺傳學和分子生物學水準的緩解（表6-9-5），一旦進入加速期或急變期則預後很差。
（一）細胞淤滯症緊急處理
見本章第二節，需並用羥基脲和別嘌呤醇。
（二）化學治療
化療雖可使大多數CML患者血象及異常體徵得到控制，但中位生存期（40個月左右）並未延長，化療時宜保持每日尿量在2500ml以上和尿液鹼化，加用別嘌呤醇100mg，每6小時一次，防止高尿酸血症腎病。至白細胞數正常後停藥。
1．羥基脲（hydroxyurea，HU）：為細胞週期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快，但持續時間短。用藥後兩三天白細胞即下降，停藥後又很快回升，降低腫瘤負荷效果好。常用劑量為3g/d，分2次口服，待白細胞減至20×109/L左右時，劑量減半。降至10×109/L時，改為小劑量（0.5～1g/d）維持治療。需經常檢查血象，以便調節藥物劑量。副作用少，耐受性好，與烷化劑無交叉耐藥性。對患者以後接受HSCT也無不良影響。為當前首選化療藥物。
2．白消安（busulfan，BU，馬利蘭）：是一種烷化劑，作用於早期祖細胞，起效慢且後作用長，劑量不易掌握。初始4～6mg/d，口服。白細胞降至20×109/L停藥，待穩定後改0.5～2mg/d，甚至更低，保持白細胞在（7～10）×109/L。用藥過量常致嚴重骨髓抑制，且恢復較慢。敏感者即使小劑量也可出現骨髓抑制，應提高警惕。白消安長期用藥可出現皮膚色素沉著，精液缺乏及停經，肺纖維化等，現已較少使用。
3．其他藥物：Ara-C、高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）、靛玉紅（indirubin）、異靛甲、二溴衛茅醇、6-MP、美法侖、6TG、環磷醯胺，砷劑及其他聯合化療亦有效，但多在上述藥物無效時才考慮使用。
（三）干擾素-α（interferon-α，IFN-α）
劑量為300萬～500萬U/（m2•d）皮下或肌肉注射，每週3～7次，持續用數月至數年不等。IFN-α起效較慢，對白細胞顯著增多者，宜在第1～2周並用羥基脲或小劑量Ara-α。50％～70％患者能獲CHR；10％～26％患者可獲MCR。常見毒副反應為流感樣症狀：畏寒、發熱、疲勞、頭痛、厭食、噁心、肌肉及骨骼疼痛。並用撲熱息痛、苯海拉明等可減輕副反應，但部分患者常需減量，約25％的患者因無法耐受而停藥。與Ara-C聯合使用可提高有效率，其CHR、MCR和CCR分別為67％、27％和7％。聚乙二醇化（PEG）干擾素，每週用藥一次，可以減輕IFN-α的不良反應。
與HU和BU相比，IFN-α可以使CML獲得MCR和CCR，而CCR和MCR者生存期延長。但IFN-α治療者幾乎均存在分子水準殘留白血病，很少能獲CMR。
（四）甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）
為2-苯胺嘧啶衍生物，能特異性阻斷ATP在abl激酶上的結合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR-ABL陽性細胞的增殖。IM也能抑制另外兩種酪氨酸激酶：ckit和PDGF-R（血小板衍生的生長因數受體）的活性。治療劑量：CP、AP和BP/BC分別為400mg/d、600mg/d和600～800mg/d。常見的非血液學不良反應包括：水腫、肌痙攣、腹瀉、噁心、肌肉骨骼痛、皮疹、腹痛、疲勞、關節痛和頭痛等，但一般症狀較輕微。血象下降較常見，可出現粒缺、血小板減少和貧血，可並用造血生長因數，嚴重者需減量或暫時停藥。初治CML-CP，IM治療1年後CHR、MCR和CCR分別為96％、85％和69％，隨治療時間延長療效提高，5年CCR 87％，總生存率達90％；IM與IFN-α＋Ara-C治療CML-CP的前瞻性隨機對照研究發現，IM組5年總體生存率為89％，優於IFN-α＋Ara-C組的68％～70％。IM可使7％的CML-CP患者達CMR。據推算即使CMR時，白血病細胞數仍可達10。，若無充分理由，IM不能停用。
使用IM的患者約10％～15％出現疾病進展，IM耐藥與基因點突變、BCR-ABL基因擴增和表達增加、P糖蛋白過度表達有關。療效欠佳和進展的患者在IM加量至600或800mg/d，部分也能獲益，也可用新的酪氨酸激酶抑制劑，如達沙替尼等或行Al10-SCT。
（五）異基因造血幹細胞移植（Al10-SCT）
是目前認為根治CML的標準治療。骨髓移植應在CML慢性期待血象及體徵控制後儘早進行。歐洲血液和骨髓移植組（EBMTG）根據5個移植前變數提出了風險評估積分系統（表6-9-6），以提示移植相關死亡風險和治癒可能。對≤2分者，因移植相關死亡率≤31％，All）-SCT可作為一線治療。對≥3分者，可先行IM治療，進行BCR-ABL，融合基因和染色體動態觀察，治療無效時再行Al10-SCT，也可考慮非清髓性造血幹細胞移植（NST）和降低預處理強度造血幹細胞移植（RIC）。常規移植患者年齡以45歲以下為宜。HLA相合同胞間移植後患者3～5年無病存活率為60％～80％。對脾臟腫大顯著者，移植前先切除脾臟或脾區照射可能會避免造血恢復延遲。採用無血緣關係志願者（包括臍血）的移植明顯擴大了Al10-SCT的應用，長期無病生存率約35％～57％。此類移植較HLA相合同胞間移植風險大，主要原因為GVHD和相關感染。若對年齡<35歲患者，採用高解析度HLA配型相合的供者，在診斷後一年內進行移植，其移植相關死亡率降低，長期DFS接近HLA相合同胞間移植。NST和RIC用於年齡較大或有合併症不適合常規移植者。據EBMTG報導，0～2分者3年總生存率為70％，3～4分者為50％，≥5分者為30％。對於高危患者，也可採用HLA不全相合的Al10-SCT。若聯用IM，自體移植也可嘗試。
HLA相合同胞間移植後復發率約20％～25％，而無關供體移植較之為低。移植後復發的主要治療方法：
ㄅ、立即停用免疫抑制劑；
ㄆ、藥物治療；
ㄇ、DLI，緩解率65％～75％，併發症為GVHD和骨髓抑制；
ㄈ、NST或二次移植。
IM不增加移植相關發病率和死亡率，對Al10-SCT後復發患者仍然有效，有研究提示IM與DLI有協同作用。
（六）CML晚期的治療
晚期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期很短。
加速期治療：
ㄅ、Al10-SCT：HLA相合同胞間移植和非親緣間或單倍型移植的DFS分別為30％～40％和15％～35％。
ㄆ、IM：CHR，MCR和CCR分別為34％、1l％～25％和11％～19％。
ㄇ、其他：干擾素聯合化療藥物或使用聯合化療方案等。
急變期治療：
ㄅ、化療：髓系急變可採用ANLL方案化療；急淋變可按ALL方案治療。
ㄆ、IM：CHR、MCR和CCR分別為8％、3％～8％和0～2％，且療效維持短暫。
ㄇ、Al10-SCT：復發率高達60%，長期DFS僅15％～20％。對於重回慢性期後做移植者，其效果同AP。
【預後】：
CML化療後中位生存期約39～47個月，5年生存率25％～35％，8年生存率8％～17％，個別可生存10～20年。
影響CML的主要預後因素：
ㄅ、初診時預後風險積分；
ㄆ、治療方式；
ㄇ、病程演變。近年來，Al10-SCT和IM治療CML已經改變了CML的預後和生存。總的來說，對於CML-CP患者，IFN-α±Ara-C優於HU，IM又佳於IFN-α±Ara-C。Al10-SCT是公認的根治方法，適合移植者長期的CMR和治癒率約50％。IM和Al10-SCT是目前優先採用的治療方式。
留言列表
