型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

慢性淋巴細胞白血病（CLL）

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種單克隆性小淋巴細胞疾病，細胞以正常或高於正常的速率複製增殖，大量積聚在骨髓、血液、淋巴結和其他器官，最終導致正常造血功能衰竭的低度惡性疾病。這類細胞形態上類似成熟淋巴細胞，但是一種免疫學不成熟的、功能不全的細胞。CLL絕大多數起源於B細胞，T細胞者較少。本病在歐美各國是最常見的白血病，而在我國、日本及東南亞國家較少見。

【臨床表現】：

患者多系老年，90％的患者在50歲以上發病，中位年齡65歲，男女比例2：1。起病緩慢，多無自覺症狀。許多患者因其他疾病就診時才被發現。早期症狀可能有乏力疲倦，而後出現食欲減退、消瘦、發熱、盜汗等症狀。60％～80％患者有淋巴結腫大，多見於頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝。腫大的淋巴結較硬，無壓痛，可移動。CT掃描可發現肺門、腹膜後、腸系膜淋巴結腫大。偶因腫大的淋巴結壓迫膽道或輸尿管而出現阻塞症狀。50％～70％患者有輕至中度脾大，輕度肝大，但胸骨壓痛少見。晚期患者骨髓造血功能受損，可出現貧血、血小板減少和粒細胞減少。由於免疫功能減退，常易併發感染。也常出現自身免疫現象，如Evans綜合徵、自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）等。終末期可出現幼淋巴細胞白血病（PLL）、Richter綜合徵（轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤等）和第二腫瘤。

【實驗室檢查】：

（一）血象

持續淋巴細胞增多。白細胞>10×109/L，淋巴細胞占50％以上，絕對值≥5×109/L（持續4周以上）。大多數患者白血病細胞形態與成熟小淋巴細胞相同，胞漿少，胞核染色質呈凝塊狀；少數患者淋巴細胞形態異常，胞體較大，不成熟，胞核有深切跡（Reider細胞）；偶可見原始淋巴細胞。多數患者外周血塗片中可見破損細胞（塗抹細胞或「籃細胞」），該種細胞增多是CLL血象特徵。可見少數幼稚淋巴細胞，常小於2％，幼稚淋巴細胞增多與疾病進展、p53基因異常和12號染色體三體相關。中性粒細胞比值降低。隨病情發展，血小板減少，貧血逐漸明顯。

（二）骨髓象

有核細胞增生明顯活躍或極度活躍，淋巴細胞≥40％，以成熟淋巴細胞為主。紅系、粒系及巨核系細胞均減少，伴有溶血時，幼紅細胞可代償性增生。骨髓活檢白血病細胞對骨髓的浸潤可呈彌漫型、結節型、間質型和結節/間質混合型，後三種情況下骨髓內常殘存部分正常造血。

（三）免疫學檢查

淋巴細胞具有單克隆性。源於B細胞者，其輕鏈只有κ或λ鏈中的一種，小鼠玫瑰花結試驗陽性，SmIg弱陽性（IgM或IgM和IgD），CD5、CDl9、CD23、CD43、CD79α陽性，CD11c、CD20、CD22弱陽性，FMC7、CD79β陰性或弱陽性，CD10、cyclinD1陰性。患者中60％有低γ球蛋白血症，20％抗人球蛋白試驗陽性，8％出現AIHA。

（四）染色體

常規顯帶1/3～1/2的患者有克隆性核型異常。由於CLL白血病細胞有絲分裂相較少，染色體異常檢出率低，間期螢光原位雜交（FISH）技術能明顯提高異常檢出率，80％的患者有染色體異常。預後較好的染色體核型為單純13q－50％）和正常核型；預後較差的染色體核型包括12號染色體三體（20％）、11q一（20％）和17p一（10％）；已檢出的染色體異常還有6q－（5％）和14q＋（10％）。

（五）基因突變

50％～60％的CLL發生免疫球蛋白重鏈可變區（IgVH）基因體細胞突變，IgVH突變發生於經歷了抗原選擇的記憶B細胞（後生髮中心），此類病例生存期長；無IgVH突變者預後較差，此類CLL起源於未經抗原選擇的原始B細胞（前生髮中心）。IgvH基因突變與CD38、ZAP70表達呈負相關。約10％的CLL存在p53缺失。

【診斷與鑒別診斷】：

結合臨床表現，外周血中持續性單克隆性淋巴細胞大於5×109/L，骨髓中小淋巴細胞≥40％，以及根據免疫學表面標誌，可以作出診斷和分類。但需與下列疾病相鑒別：

　　ㄅ、病毒感染引起的淋巴細胞增多是多克隆性和暫時性的，淋巴細胞數隨感染控制恢復正常；

　　ㄆ、淋巴瘤細胞白血病：由濾泡或彌漫性小裂細胞型淋巴瘤轉化而來者與CLL易混淆，具有原發病淋巴瘤的病史，細胞常有核裂並呈多形性。淋巴結和骨髓病理活檢顯示明顯濾泡結構。免疫表型示SmIg、FMC7和CDl0強陽性，CD5陰性；另外應該與套細胞淋巴瘤相鑒別，免疫表型為CD5、CDl9、FMC7、cyclinD1陽性，CD23陰性，有特徵性的染色體t（11；14）。

　　ㄇ、PLL：病程較CLL急，脾大明顯，淋巴結腫大較少，白細胞數往往很高，血和骨髓塗片上有較多的（>55％）帶核仁的幼稚淋巴細胞。PLL細胞高表達FMC7、CD22和SmIg，CD5陰性。小鼠玫瑰花結試驗陰性。幼稚淋巴細胞<55％、>10％的CLL稱為CLL/PL。

　　ㄈ、毛細胞白血病（HCL）：全血減少伴脾大者診斷不難，但有部分HCL的白細胞升高達（10～30）×109/L，HCL細胞有纖毛狀胞漿突出物、抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反應陽性、CD5陰性、高表達CD25、CD11c和CD103。

　　ㄉ、伴有迴圈絨毛淋巴細胞的脾淋巴瘤（splenic lymphoma with circulating vil10us lymphocytes，SLVL），為原發於脾臟的淋巴瘤，血和骨髓中出現數量不等的絨毛狀淋巴細胞，1/2～1/3伴有血、尿單克隆免疫球蛋白增高，CD5、CD25、CD11c和CDl03陰性；CD22和CD24陽性。

【臨床分期】：

分期之目的在於幫助選擇治療方案及估計預後。CLL常用的分期標準包括Rai和Binet分期（表6-9-7）。

【治療】：

根據臨床分期、症狀和疾病活動情況而定。CLL為一慢性惰性病程，隨訪結果表明早期治療並不能延長患者生存期，早期（Rai 0～Ⅱ期或Binet A期）患者無需治療，定期復查即可。出現下列情況說明疾病高度活動，應開始化療：

　　ㄅ、體重減少≥10％、極度疲勞、發熱（38℃）>2周、盜汗；

　　ㄆ、進行性脾腫大或脾區疼痛；

　　ㄇ、淋巴結進行性腫大或直徑>10cm；

　　ㄈ、進行性淋巴細胞增生，2個月內增加>50％，或倍增時間<6個月；

　　ㄉ、激素治療後，自身免疫性貧血或血小板減少反應較差；

　　ㄊ、骨髓進行性衰竭；貧血或血小板減少出現或加重。

　在疾病進展期（Ⅲ、Ⅳ期或C期），卻無疾病進展表現者，有時也可「觀察和等待」。

既往因無藥物和方案能夠治癒或延長CLL生存期，治療均為姑息性，要求毒性小，能有效減輕腫瘤負荷，改善症狀。近來研究發現，完全緩解（CR）患者生存期較部分緩解和無效者長，因此應致力於提高CR率和盡可能清除微小殘留白血病。

（一）化學治療

苯丁酸氮芥（ch10rambucil，CLB）是烷化劑，有連續和間斷兩種用法。連續用藥劑量為4～8mg/（m2•d），連用4～8周。其間需每週檢查血象，調整藥物劑量，以防骨髓過度受抑制。間斷用藥總量0.4～0.7mg/kg，1天或分成4天口服，根據骨髓恢復情況，每2～4周為一迴圈。對初治CLL，烷化劑CR率不足10％，總治療反應率50％～60％，預期中位生存期50～70個月。氟達拉濱（fludarabine，Flu）是嘌呤類似物，用量一般為25～30mg/（m2•d）連續3天靜脈滴注，每4周重複一次。Flu的CR率達20％～30％，總反應率約80％，中位緩解期約是CLB的2倍，但二者總生存期無差異。其他嘌呤類藥物還有噴妥司汀（pentostatin，dCF）和克拉曲賓（cladribine，2-CdA），烷化劑還有環磷醯胺。COP或CHOP聯合方案化療並不優於單藥治療。烷化劑耐藥者換用Flu仍有效。嘌呤類似物聯合烷化劑，如Flu聯合環磷醯胺（FC），優於單用Flu，能有效延長初治CLL的無進展生存期，並成為治療難治復發CLL的化療方案之一。

（二）免疫治療

阿來組單抗（alemtuzumab，Campath-1H）是人源化的鼠抗人CD52單克隆抗體，幾乎全部CLL細胞表面均有CD52表達。p53缺失者對烷化劑、嘌呤類藥物及CD20單抗耐藥，而Campath-1H對其仍有療效。Campath-1H能夠清除血液和骨髓內的CLL細胞，也可考慮用於維持治療。

利妥昔單抗（alemtuzumab，Campath-1H）是人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，因CLL細胞表面CD20表達較少、血漿中存在可溶性CD20分子，rituximab在CLL患者體內清除過快，需加大劑量或密度才能有效。與Campath-1H相比，rituximab骨髓抑制和潛在的細胞免疫抑制作用均較弱。

（三）化學免疫治療

rituximab可以增強嘌呤類似物的抗腫瘤活性，rituximab＋Flu的CR率和生存率高於單用Flu。FC聯合rituximab（FCR）治療初治CLL，獲得CR率70％，總反應率95％，40％以上CR患者的骨髓中PCR檢測未發現微小殘留病，4年無治療失敗生存率為69％。這是初治CLL迄今獲得的最佳治療反應。

（四）HSCT

在緩解期行自體幹細胞移植治療CLL效果優於傳統化療，患者體內的微小殘留病可轉陰，但隨訪至4年時，50％復發。Al10-HSCT、治療CLL，可使部分患者長期存活至治癒，但患者多為老年，常規方案的移植相關併發症多，近年NST技術不斷成熟，可望降低移植相關死亡率，提高存活比例。

（五）併發症治療

因低γ球蛋白血症、中性粒細胞缺乏及老齡，CLL患者極易感染，嚴重感染常為致死原因，應積極治療。反覆感染者可靜脈輸注免疫球蛋白。併發AIHA或ITP者可用糖皮質激素治療，無效且脾大明顯者，可考慮切脾。

【預後】：

CLL是一種異質性疾病，病程長短不一，有的長達10餘年，有的僅2～3年，多死於骨髓衰竭導致嚴重貧血、出血或感染。CLL臨床尚可發生轉化（Richter綜合徵），或出現類似幼淋巴細胞白血病血象，如出現大細胞淋巴瘤病理學結構，中位元生存期僅5個月。不到1％的CLL向AL轉化。（吳德沛）