庫欣綜合徵
庫欣綜合徵（Cushing綜合徵，Cushing’s syndrome）為各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素（主要是皮質醇）所致病症的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌亢進所引起的臨床類型，稱為庫欣病（Cushing病，Cushing’s disease）。
Cushing綜合徵的病因分類如下：
1．依賴ACTH的Cushing綜合徵：包括：
ㄅ、Cushing病：指垂體ACTH分泌過多，伴腎上腺皮質增生。垂體多有微腺瘤，少數為大腺瘤，也有未能發現腫瘤者；
ㄆ、異位ACTH綜合徵：系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質增生。
2．不依賴ACTH的Cushing綜合徵：包括：
ㄅ、腎上腺皮質腺瘤；
ㄆ、腎上腺皮質癌；
ㄇ、不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節性增生，可伴或不伴Carney綜合徵；
ㄈ、不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節性增生。
【臨床表現】：
Cushing綜合徵有數種類型：
ㄅ、典型病例：表現為向心性肥胖、滿月臉、多血質、紫紋等，多為垂體性Cushing病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合徵中的緩進型。
ㄆ、重型：主要特徵為體重減輕、高血壓、水腫、低血鉀性堿中毒，由於癌腫所致重症，病情嚴重，進展迅速，攝食減少。
ㄇ、早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不夠顯著。全身情況較好，尿游離皮質醇明顯增高。
ㄈ、以併發症為主就診者，如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神症狀或肺部感染等，年齡較大，Cushing綜合徵易被忽略。
ㄉ、週期性或間歇性：機制不清，病因難明，一部分病例可能為垂體性或異位ACTH性。
典型病例的表現如下：
（一）向心性肥胖、滿月臉、多血質
面圓而呈暗紅色，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病後期，因肌肉消耗，四肢顯得相對瘦小。多血質與皮膚菲薄、微血管易透見有時與紅細胞數、血紅蛋白增多有關（皮質醇刺激骨髓）。
（二）全身及神經系統
肌無力，下蹲後起立困難。常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒不穩定、煩躁、失眠，嚴重者精神變態，個別可發生類偏狂。
（三）皮膚表現
皮膚薄，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑。下腹兩側、大腿外側等處出現紫紋（紫紅色條紋，由於肥胖、皮膚薄、蛋白分解亢進、皮膚彈性纖維斷裂所致），手、腳、指（趾）甲、肛周常出現真菌感染。異位ACTH綜合徵者及較重Cuashing病患者皮膚色素沉著加深。
（四）心血管表現
高血壓常見，與腎素-血管緊張素系統啟動，對血管活性物質加壓反應增強、血管舒張系統受抑制及皮質醇可作用於鹽皮質激素受體等因素有關。同時，常伴有動脈硬化和腎小球動脈硬化。長期高血壓可併發左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由於凝血功能異常、脂代謝紊亂，易發生動靜脈血栓，使心血管併發症發生率增加。
（五）對感染抵抗力減弱
長期皮質醇分泌增多使免疫功能減弱，肺部感染多見；化膿性細菌感染不容易局限化，可發展成蜂窩織炎、菌血症、感染中毒症。患者在感染後，炎症反應往往不顯著，發熱不高，易於漏診而造成嚴重後果。
（六）性功能障礙
女性患者由於腎上腺雄激素產生過多以及皮質醇對垂體促性腺激素的抑制作用，大多出現月經減少、不規則或停經；痤瘡常見；明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結增大、陰蒂肥大）者少見，如出現，要警惕腎上腺皮質癌。男性患者性欲可減退，陰莖縮小，睾丸變軟，此與大量皮質醇抑制垂體促性腺激素有關。
（七）代謝障礙
大量皮質醇促進肝糖原異生，並有拮抗胰島素的作用，減少外周組織對葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低，部分患者出現類固醇性糖尿病。明顯的低血鉀性堿中毒主要見於。腎上腺皮質癌和異位ACTH綜合徵。低血鉀使患者乏力加重，引起腎濃縮功能障礙。部分患者因瀦鈉而有水腫。病程較久者出現骨質疏鬆，脊椎可發生壓縮畸形，身材變矮，有時呈佝僂、骨折。兒童患者生長發育受抑制。
【各種類型的病因及臨床特點】：
（一）依賴垂體ACTH的Cushing病
最常見，約占Cushing綜合徵的70％，多見於成人，女性多於男性，兒童、青少年亦可患病。垂體病變最多見者為．ACTH微腺瘤（直徑<10mm），約見於80％Cushing病患者。大部分病例在切除微腺瘤後可治癒；ACTH微腺瘤並非完全自主性，仍可被大劑量外源性糖皮質激素抑制，也可受CRH（促ACTH釋放激素）興奮。約10％患者為ACTH大腺瘤，伴腫瘤占位的症狀及視交叉受壓迫的表現，可有鞍外伸展。少數為惡性腫瘤，伴遠處轉移。少數患者垂體無腺瘤，而呈ACTH細胞增生，可能原因為下丘腦功能紊亂。雙側腎上腺皮質彌漫性增生，主要是產生糖皮質激素的束狀帶細胞增生肥大，有時分泌雄激素的網狀帶細胞亦增生。一部分患者呈結節性增生。
（二）異位ACTH綜合徵
參閱本篇第十九章。
臨床上可分為二型：
ㄅ、緩慢發展型：腫瘤惡性度較低，如類癌，病史可數年，臨床表現及實驗室檢查類似依賴垂體ACTH的Cushing病；
ㄆ、迅速進展型：腫瘤惡性度高，發展快，臨床不出現典型Cushing綜合徵表現，血ACTH，血、尿皮質醇升高特別明顯。
（三）腎上腺皮質腺瘤
約占Cushing綜合徵的15％～20％，多見於成人，男性相對較多見。腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑大多3～4cm，包膜完整。起病較緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表現少見。
（四）腎上腺皮質癌
占Cushing綜合徵5％以下，病情重，進展快。瘤體積大，直徑5～6cm或更大，腫瘤浸潤可穿過包膜，晚期可轉移至淋巴結、肝、肺等處。呈現重度Cushing綜合徵表現，伴顯著高血壓、低血鉀。可同時產生雄激素，女性呈多毛、痤瘡、陰蒂肥大。可有腹痛、背痛、側腹痛，體檢有時可觸及腫塊，左側者可使腎向下移位，轉移至肝者伴肝大。
（五）不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節性增生
又稱原發性色素性結節性腎上腺病。患者多為兒童或青年，一部分患者的臨床表現同一般Cushing綜合徵；另一部分為家族性，呈顯性遺傳，往往伴面、頸、軀幹皮膚及口唇、結膜、鞏膜著色斑及藍痣，還可伴皮膚、乳房、心房黏液瘤，睾丸腫瘤，垂體生長激素瘤等，稱為Carney綜合徵。患者血中ACTH低或測不到，大劑量地塞米松不能抑制。腎上腺體積正常或輕度增大。含許多結節，小者僅顯微鏡下可見，大者直徑可達5mm，多為棕色或黑色，也可為黃棕色、藍黑色。發病機制目前已知與蛋白激酶A的調節亞基1α（PRKAR1A）發生突變有關。在多種肽類激素及神經遞質通過與G蛋白偶聯的膜受體信號轉導通路中，PRKAR1A對蛋白激酶A的活性起抑制性調控作用，當其發生突變時，信號轉導通路被啟動，於是體內多種組織出現功能增強，細胞增殖。
（六）不依賴ACTH的腎上腺大結節性增生
雙側腎上腺增大，含有多個直徑在5mm以上的良性結節，一般為非色素性。垂體CT、MRI檢查皆無異常發現。病情進展較腺瘤患者為緩。其病因現知與ACTH以外的激素、神經遞質的受體在腎上腺皮質細胞上異位表達有關，包括抑胃肽（GIP）、黃體生成索/絨膜促性腺激素（LH/HCG）等的受體。這些受體在被相應配體啟動後使腎上腺皮質產生過量的皮質醇。受體異位表達所致的Cushing綜合徵有一些特點，如GIP引起者餐後皮質醇分泌增多，而在清晨空腹時血皮質醇濃度並不高，甚而偏低；LH/HCG所致者Cushing綜合徵的症狀在妊娠期及絕經後出現。
【診斷與鑒別診斷】：
（一）診斷依據
1．臨床表現：有典型症狀體徵者，從外觀即可作出診斷，但早期的以及不典型病例，特徵性症狀不明顯或未被重視，而以某一系統症狀就醫者易於漏診。
2．各型Cushing綜合徵共有的糖皮質激素分泌異常：皮質醇分泌增多，失去晝夜分泌節律，且不能被小劑量地塞米松抑制。
ㄅ、尿17-羥皮質類固醇（簡稱17-羥）在55μnol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上時，診斷意義更大。
ㄆ、尿游離皮質醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量為130～304nmol/24h，均值為（207±44）nmol/24h）]，因其能反映血中游離皮質醇水準，且少受其他色素干擾，診斷價值優於尿17-羥。
ㄇ、小劑量地塞米松抑制試驗：每6小時口服地塞米松0.5mg，或每8小時服0.75mg，連服2天，第二天尿17-羥不能被抑制到對照值的50％以下，或游離皮質醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：測第1日血漿皮質醇作為對照值，當天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血漿皮質醇不受明顯抑制，不低於對照值的50％。
ㄈ、血漿皮質醇正常成人早晨8時均值為（276±66）nmol/L（範圍165～441nmol/L）；下午4時均值為（129.6±52.4）nmol/L（範圍55～248nmol/L）；夜12時均值為（96.5±33.1）nmol/I，（範圍55～138nmol/L）。患者血皮質醇濃度早晨高於正常，晚上不明顯低於清晨（表示正常的晝夜節律消失）。
（二）病因診斷
甚為重要，不同病因患者的治療不同，需熟悉掌握上述各型的臨床特點，配合影像學檢查，血、尿皮質醇增高程度，血ACTH水準（增高或仍處於正常範圍提示為ACTH依賴型，如明顯降低則為非ACTH依賴型）及動態試驗結果往往可作出正確的病因診斷及處理。最困難者為垂體性Cushing病和異位ACTH綜合徵中緩慢發展型的鑒別；需時時警惕異位ACTH綜合徵的可能性，患者血ACTH，血、尿皮質醇增高較為明顯，大劑量地塞米松抑制試驗抑制作用較差。胸部病變占異位ACTH綜合徵的60％左右，常規攝X光胸片，必要時做胸部CT薄層（5mm）檢查，如仍未發現病變做腹部影像學檢查。不同病因引起的Cushing綜合徵的鑒別見表7-13-1。
（三）鑒別診斷
ㄅ、肥胖症患者可有高血壓、糖耐量減低、月經少或閉經，腹部可有條紋（大多數為白色，有時可為淡紅色，但較細）。尿游離皮質醇不高，血皮質醇晝夜節律保持正常。
ㄆ、酗酒兼有肝損害者可出現假性Cushing綜合徵，包括臨床症狀，血、尿皮質醇分泌增高，不能被小劑量地塞米松抑制，在戒酒一周後，生化異常即消失。
ㄇ、抑鬱症患者尿游離皮質醇、17-羥皮質類固醇、17-酮類固醇可增高，也不能被地塞米松正常地抑制，但無Cushing綜合徵的臨床表現。
【治療】：
應根據不同的病因作相應的治療。
（一）Cushing病
1．經蝶竇切除垂體微腺瘤：為治療本病的首選療法。於大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤後可治癒，少數患者手術後可復發。手術創傷小，併發症較少，術後可發生暫時性垂體腎上腺皮質功能不足，需補充糖皮質激素，直至垂體腎上腺功能恢復正常。
2．如經蝶竇手術未能發現並摘除垂體微腺瘤或某種原因不能作垂體手術，對病情嚴重者，宜作一側腎上腺全切，另一側腎上腺大部分或全切除術，術後作激素替代治療。術後應作垂體放療，最好用直線加速器治療。如不作垂體放療，術後發生Nelson綜合徵的可能性較大，表現為皮膚黏膜色素沉著加深，血漿．ACTH明顯升高，並可出現垂體瘤或原有垂體瘤增大。
對病情較輕者以及兒童病例，可作垂體放療，在放療奏效之前用藥物治療，控制腎上腺皮質激素分泌過度。
3．對垂體大腺瘤患者，需作開顱手術治療，盡可能切除腫瘤，但往往不能完全切除，為避免復發，可在術後輔以放射治療。
4．影響神經遞質的藥物可作輔助治療，對於催乳素升高者，可試用溴隱亭治療。此外，還可用血清素拮抗藥賽庚啶，γ-氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉治療本病以及Nelson綜合徵，可取得一些效果。
5．經上述治療仍未滿意奏效者可用阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物，必要時行雙側腎上腺切除術，術後激素替代治療。
（二）腎上腺腺瘤
手術切除可獲根治，經腹腔鏡切除一側腫瘤可加速手術後的恢復。腺瘤大多為單側性，術後需較長期使用氫化可的松（每日約20～30mg）或可的松（每日約25.0～37.5mg）作替代治療，因為長時期高皮質醇血症抑制垂體及健側腎上腺的功能。在腎上腺功能逐漸恢復時，可的松的劑量也隨之遞減，大多數患者於6個月至1年或更久可逐漸停用替代治療。
（三）腎上腺腺癌
應盡可能早期作手術治療。未能根治或已有轉移者用腎上腺皮質激素合成阻滯藥物治療，減少腎上腺皮質激素的產生量。
（四）不依賴ACTH的小結節性或大結節性雙側腎上腺增生
作雙側腎上腺切除術，術後作激素替代治療。
（五）異位ACTH綜合徵
應治療原發性惡性腫瘤，視具體病情做手術、放療和化療。如能根治，Cushing綜合徵可以緩解；如不能根治，則需要用腎上腺皮質激素合成阻滯藥。
（六）阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物
ㄅ、米托坦（雙氯苯二氯乙烷，o，p’-DDD）：可使腎上腺皮質束狀帶及網狀帶萎縮、出血、細胞壞死，主要用於腎上腺癌。開始每天2～6g，分3～4次口服，必要時可增至每日8～10g，直到臨床緩解或達到最大耐受量，以後再減少至無明顯不良反應的維持量。用藥期間為避免腎上腺皮質功能不足，需適當補充糖皮質激素。不良反應有食欲減退、噁心、嗜睡、眩暈、頭痛、乏力等。
ㄆ、美替拉酮（SU 4885，metyrapone）：能抑制腎上腺皮質11β羥化酶，從而抑制皮質醇的生物合成，每天2～6g，分3～4次口服。不良反應可有食欲減退、噁心、嘔吐等。
ㄇ、氨魯米特（aminoglutethimide）：此藥能抑制膽固醇轉變為孕烯醇酮，故皮質激素的合成受阻，對腎上腺癌不能根治的病例有一定療效，每日用量為0.75～1.0g，分次口服。
ㄈ、酮康唑（ketoconazole）：可使皮質醇類固醇產生量減少，開始時每日1000～1200mg，維持量每日600～800mg。治療過程中需觀察肝功能，少數患者可出現嚴重肝功能損害。
（七）Cushing綜合徵患者進行垂體或腎上腺手術前後的處理
一旦切除垂體或腎上腺病變，皮質醇分泌量銳減，有發生急性腎上腺皮質功能不全的危險，故手術前後需要妥善處理。於麻醉前靜脈注射氫化可的松100mg，以後每6小時1次100mg，次日起劑量漸減，5～7天可視病情改為口服生理維持劑量。劑量和療程應根據疾病的病因、手術後臨床狀況及。腎上腺皮質功能檢查而定。
【預後】：
經有效治療後，病情可望在數月後逐漸好轉，向心性肥胖等症狀減輕，尿糖消失，月經恢復，甚至可受孕。精神狀態也有好轉，血壓下降。如病程已久，腎血管已有不可逆的損害者，則血壓不易下降到正常。癌的療效取決於是否早期發現及能否完全切除。腺瘤如早期切除，預後良好。Cushing病患者治療後的療效不一，應定期觀察有無復發，或有無腎上腺皮質功能不足。如患者皮膚色素沉著逐漸增深，提示有Nelson綜合徵的可能性。（陳家倫）
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