原發性甲狀旁腺功能亢進症

甲狀旁腺功能亢進症(hyperparathyroidism,簡稱甲旁亢)可分為原發性、繼發性、三發性3種。原發者是由於甲狀旁腺本身病變(腫瘤或增生)引起的甲狀旁腺激素(PTH)合成與分泌過多,通過其對骨與腎的作用,導致血鈣增高和血磷降低。主要臨床表現為反覆發作的腎結石、消化性潰瘍、精神改變與廣泛的骨吸收。近年來,不少患者由於常規測定血清鈣而得以及時發現。繼發性甲旁亢是由於各種原因所致的低血鈣,刺激甲狀旁腺,使之增生、肥大,分泌過多的PTH,見於腎功能不全、骨質軟化症和小腸吸收不良等。三發性甲旁亢是在繼發性甲旁亢的基礎上,由於腺體受到持久和強烈的刺激,部分增生組織轉變為腺瘤,自主地分泌過多的PTH,主要見於腎衰竭。本文著重介紹原發性甲旁亢。

 

【病因和病理】:

原發性甲旁亢是由於甲狀旁腺腺瘤、增生或腺癌引起PTH分泌過多。

(一)腺瘤

約占總數的85%,絕大多數為單個腺瘤,且多位於下方的甲狀旁腺。6%~10%甲狀旁腺腺瘤可位於胸腺、心包或食道後。腺瘤體積一般較小,重0.5~5.0g,但也可大至10~20g。有完整的包膜,其中主要是主細胞,有時從組織學上與增生不易區分。

(二)增生

約10%的病例為甲狀旁腺增生,常累及上下4個腺體,外形不規則,無包膜,其中主要也是主細胞。但有時增生組織周圍可形成假包膜,易誤認為多發性甲狀旁腺腺瘤。

(三)腺癌

甲狀旁腺癌較少見。伴有功能亢進的甲狀旁腺癌占原發性甲旁亢的2%以下。部分甲狀旁腺癌發展較緩慢,早期手術切除可獲痊癒,但部分病例發展迅速,可遠處轉移至肺、肝、骨等。

(四)家族性多發性內分泌腺瘤病(multiple enciocrine neoplasia MEN)

部分患者為MEN1型和2A型的一部分,為常染色體顯性遺傳,有明顯的家族發病傾向。近年來的研究認為不同類型的。MEN有不同的基因缺陷。突變的MEN1的基因位於11號染色體長臂,11q13帶。MEN2A基因則位於第10對染色體長臂上,即10q11.2帶,為RET原癌基因,其表達產物為ret蛋白。

 

【病理生理】:

由於甲狀旁腺大量分泌PTH,使骨鈣溶解釋放入血,引起高鈣血症;PTH還可在腎促進25-(OH)D3轉化為活性更高的1,25-(OH)2D3,後者促進腸道鈣的吸收,進一步加重高鈣血症。同時,腎小管對無機磷再吸收減少,尿磷排出增多,血磷降低。由於腫瘤的自主性,血鈣過高不能抑制甲狀旁腺PTH的分泌,故血鈣持續增高。如腎功能完好,尿鈣排泄量隨之增加出現高尿鈣。PTH促進骨基質分解,黏蛋白、羥脯氨酸等代謝產物自尿排泄增多,形成尿路結石或腎鈣鹽沉著症(nephrocalcinosis),加重腎臟負荷,影響腎功能,甚至發展為腎功能不全。持續增多的PTH,引起廣泛骨吸收脫鈣等改變,嚴重時可形成纖維囊性骨炎(棕色瘤)。血鈣過高還可導致遷徙性鈣化,如肺、胸膜、胃腸黏膜下血管內、皮膚等,如發生在肌腱與軟骨,可引起關節部位疼痛。

PTH抑制腎小管重吸收碳酸氫鹽,使尿呈鹼性,進一步促使腎結石的形成,同時還可引起高氯血症性酸中毒,後者使游離鈣增加,加重高鈣血症症狀。高濃度鈣離子可刺激胃泌索的分泌,胃壁細胞分泌胃酸增加,形成高胃酸性多發性胃十二指腸潰瘍;啟動胰腺管內胰蛋白酶原,引起自身消化和胰腺的氧化應激反應,發生急性胰腺炎。

 


 

 

【臨床表現】:

本病多見於20~50歲的成年人,40歲以後發病率顯著增加,女性2倍於男性。本病的主要臨床表現可歸納為以下幾方面:

(一)高鈣血症

血鈣增高所引起的症狀可影響多個系統:

  中樞神經系統可出現記憶力減退,情緒不穩定,輕度個性改變,抑鬱,嗜睡,有時由於症狀無特異性,患者可被誤診為神經症。

  神經肌肉系統可出現倦怠,四肢無力,以近端肌肉為甚,可出現肌萎縮,常伴有肌電圖異常。當血清鈣超過3mmol/L時,容易出現明顯精神症狀如幻覺、狂躁,甚至昏迷。

  消化系統可表現為食欲減退、腹脹、消化不良、便秘、噁心、嘔吐;約5%的患者有急性或慢性胰腺炎發作;也可引起頑固性消化性潰瘍,除十二指腸球部外,還可發生胃竇、十二指腸球後潰瘍甚至十二指腸降段、橫段或空腸上段等處潰瘍。

  軟組織鈣化影響肌腱、軟骨等處可引起非特異性關節痛。

  皮膚鈣鹽沉積可引起皮膚瘙癢。

(二)骨骼系統

患者早期可出現骨痛,主要位於腰背部、髖部、肋骨與四肢,局部有壓痛。後期主要表現為纖維囊性骨炎,可出現骨骼畸形與病理性骨折,身材變矮,行走困難,甚至臥床不起。部分患者可出現骨囊腫,表現為局部骨質隆起。

(三)泌尿系統

長期高血鈣可影響腎小管的濃縮功能,出現多尿、夜尿、口渴等,還可出現腎結石與腎實質鈣化,反覆發作的腎絞痛與血尿。尿路結石可誘發尿路感染或引起尿路梗阻,如不及時治療,可演變成慢性。腎盂腎炎,進一步影響腎功能。腎鈣質沉著症可導致腎功能逐漸減損,最後可引起腎功能不全。

(四)其他

甲旁亢患者可有家族史,常為MEN的一部分,可與垂體瘤及胰島細胞瘤同時存在,即MEN 1型;也可與嗜鉻細胞瘤及甲狀腺髓樣癌同時存在,即MEN2A型。

(五)高鈣危象

嚴重病例可出現重度高鈣血症,伴明顯脫水,威脅生命,應緊急處理。

 

【實驗室及輔助檢查】:

(一)血

血清總鈣多次超過2.75mmol/L或血清游離鈣超過1.28mmol/L應視為疑似病例。如同時伴有維生素D缺乏,腎功能不全或低白蛋白血症,血清總鈣可不高,但血清游離鈣是增高的。血清磷一般均降低,但在腎功能不全時血清磷可不低。血清鹼性磷酸酶常增高,在骨骼病變比較顯著的患者尤為明顯。血氯常升高,血HCO3-常降低,可出現代謝性酸中毒。

(二)尿

尿鈣常增加,但由於PTH降低鈣的清除率,當血清鈣低於2.87mmol/L時,尿鈣增加可不明顯。尿磷常增高,由於飲食等因素的影響,診斷意義不如尿鈣增多。尿cAMP增加,但注射外源性PTH後,尿cAMP不再進一步增加。尿羥脯氨酸常增加,與血清鹼性磷酸酶增高一樣,均提示骨骼明顯受累。

(三)血清PTH測定

測定血清PTH可直接瞭解甲狀旁腺的功能。有氨基端片段、中間段和羧基端片段的放射免疫分析法和全分子PTH1-84的免疫放射法以及免疫化學發光法。後兩者的敏感性與特異性均大為提高,是原發性甲狀旁腺功能亢進症的主要診斷依據。該法正常範圍為1~10pmol/L,平均值為3.42pmol/L。本症患者血清PTH在10pmol/L以上。血PTH水準增高結合血清鈣值一起分析有利於鑒別原發性和繼發性甲旁亢。

(四)X光檢查

X光表現和病變的嚴重程度相關。典型表現為普遍性骨質疏鬆,彌漫性脫鈣;頭顱相顯示毛玻璃樣或顆粒狀,少見局限性透亮區;指趾有骨膜下吸收,皮質外緣呈花邊樣改變;牙周膜下牙槽骨硬板消失;纖維性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮區,長骨骨幹多見。腹部平片示腎或輸尿管結石、腎鈣化。

(五)骨密度測定和骨超聲速率檢查

顯示骨量丟失和骨強度減低。

 

【診斷與鑒別診斷】:

(一)甲旁亢的定性診斷

如患者有反覆發作尿路結石、骨痛,骨骼X光攝片有骨膜下皮質吸收、囊腫樣變化、多發性骨折或畸形等;實驗室檢查有高血鈣、低血磷、血清鹼性磷酸酶增高、尿鈣增高,診斷基本上可以確定。為確定本病診斷尚須作血清PTH測定,並結合血清鈣測定,特別在早期、無症狀患者,血清PTH增高的同時伴有高鈣血症是重要的診斷依據。其他原因所致血鈣增高時,PTH分泌被抑制,血清PTH常降低或不能測得。

(二)甲旁亢的定位診斷

定性診斷確立之後,尚需頸部超聲檢查、放射性核素檢查如99mTc甲氧基異丁基異腈(MIBI)、頸部和縱隔CT掃描等定位診斷,這對手術治療十分重要。

(三)鑒別診斷

早期僅表現為高鈣血症的患者,應與其他引起高鈣血症的疾病作鑒別。

惡性腫瘤如肺癌、腎癌等分泌一種蛋白質,可與PTH受體結合,產生與PTH相似的作用,稱為PTH相關蛋白(PTHrP),從而引起高鈣血症與低磷血症(稱伴瘤高鈣血症)。伴瘤高鈣血症者其血清PTH常降低或不能測得,且常有原發惡性腫瘤的臨床表現,如能將腫瘤切除,血清鈣可下降。但有時腫瘤部位較隱匿,尚未出現症狀時即可出現高鈣血症。因此,原因不明的高血鈣必須除外腫瘤的可能性:

 


 

其他引起高鈣血症的疾病如結節病、維生素D過量等其血PTH正常或降低,皮質醇抑制試驗可鑒別。繼發性甲旁亢患者血清PTH可明顯增高,但血清鈣常降低,多見於慢性腎功能不全及維生素D缺乏症。長期應用噻嗪類利尿藥也可引起輕度高鈣血症,但停藥後可恢復正常。在年輕的無症狀患者或血PTH僅輕度增高者,高鈣血症很可能是家族性低尿鈣性高鈣血症,而不是甲旁亢。

此外,還應與代謝性骨病如骨質疏鬆症、骨質軟化症、腎性骨營養不良等相鑒別。

 

【治療】:

有症狀或有併發症的原發性甲旁亢患者,外科手術是唯一有確切效果的措施,故本病原則上手術治療。若高鈣血症極輕微,或年老、體弱不能進行手術,可試用藥物治療。

(一)手術探查和治療

手術探查時,如僅一個甲狀旁腺腫大,提示為單個腺瘤,應切除腫瘤。如四個腺體均增大,提示為增生,則應切除三個腺體,第四個切除50%,必要時可作冷凍切片。異位甲狀旁腺大多位於縱隔,可順沿甲狀腺下動脈分支追蹤搜尋。如手術成功,血清PTH及血、尿鈣、磷異常可獲得糾正。術後低鈣血症者只需給予高鈣飲食或口服鈣劑。但在纖維囊性骨炎患者,由於「骨饑餓」可繼發嚴重的低鈣血症,或剩留的甲狀旁腺血液供應發生障礙,手術後出現嚴重低鈣血症。如血清鈣持續在2mmol/L以下,可出現Chvostek徵與Trousseau徵,或有手足搐搦,可靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10~20ml。必要時,一日內可重複2~3次,或置於5%葡萄糖溶液中靜脈滴注。滴注速度取決於低鈣症狀的程度與對治療的反應。如2~3天內仍不能控制症狀,可加用維生素D製劑。可用骨化三醇0.25~1.0μg/d,作用快,停藥後作用消失也快。如同時伴有低鎂血症,應加以糾正。

(二)無症狀性甲旁亢者治療

如血清鈣<3mmol/L,腎功能正常,可定期隨訪,如有下列情況則需手術治療:

  有骨吸收病變的X光表現或骨密度降低;

  活動性尿路結石或腎功能減退;

  血清鈣水準≥3mmol/L

  iPTH(血清免疫活性PTH)較正常增高2倍以上;

  嚴重的精神病、潰瘍病、胰腺炎等。

(三)西咪替丁

200mg口服,每6小時一次,可阻滯PTH的合成和(或)分泌,血鈣可降至正常,可試用於有手術禁忌的患者、手術前準備及急性原發性甲狀旁腺危象。

(四)處理高鈣危象

甲旁亢患者血清鈣>3.75mrnol/L時稱高鈣危象,嚴重威脅生命,應予以緊急處理。

  大量滴注生理鹽水,根據失水情況每天給4~6L。大量生理鹽水一方面可糾正失水,同時因多量鈉從尿中排出而促使鈣從尿中排出。

  二膦酸鹽,如帕米膦酸鈉60mg,靜脈滴注,用1次,或30mg每天滴注1次,連用2天。應用時以10ml注射用水稀釋,加入1000ml液體(生理鹽水或5%葡萄糖液)中靜脈滴注。不可用含鈣的液體,如林格(Ringezs’)注射液。

  呋塞米40~60mg靜脈注射,促使尿鈣排出,但同時可導致鎂與鉀的喪失,應適當補充。

  降鈣素(calcitonin)可抑制骨質吸收,2~8U/(kg.d)皮下或肌內注射。

  血液透析或腹膜透析降低血鈣。當血清鈣降至3.25mmol/L以下時,則較相對安全。

  糖皮質激素(氫化可的松或地塞米松)靜滴或靜注。

 

【預後】:

血清鈣水準是判斷手術是否成功的指標。手術成功者,高鈣血症和高PTH血症被糾正,不再形成新的泌尿系統結石,術後1~2周骨痛開始減輕,6~12個月症狀明顯改善,骨結構修復需1~2年或更久。(張素華)

 

 

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