型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

高尿酸血症與痛風

高尿酸血症（hyperuricemia）與痛風（gout）是嘌呤代謝障礙引起代謝性疾病，但痛風發病有明顯的異質性，除高尿酸血症外可表現為急性關節炎、痛風石、慢性關節炎、關節畸形、慢性間質性腎炎和尿酸性尿路結石。高尿酸血症患者只有出現上述臨床表現時，才稱之為痛風。臨床上分為原發性和繼發性兩大類，前者多由先天性嘌呤代謝異常所致，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓、動脈硬化和冠心病等聚集發生，後者則由某些系統性疾病或者藥物引起。

【病因和發病機制】：

病因和發病機制不清。由於受地域、民族、飲食習慣的影響，高尿酸血症與痛風發病率差異較大。2004年山東沿海地區流行病學調查顯示高尿酸血症的患病率為23.14％，痛風為2.84％。

（一）高尿酸血症的形成

作為嘌呤代謝的終產物，尿酸（uric acid）主要由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經酶的作用分解而來。人體中尿酸80％來源於內源性嘌呤代謝，而來源於富含嘌呤或核酸蛋白食物僅占20％。血清尿酸在37℃的飽和濃度約為420μmol/L（7mg/d1），高於此值即為高尿酸血症，但有性別和年齡的差異。

1．尿酸排泄減少：尿酸排泄障礙是引起高尿酸血症的重要因素，包括腎小球濾過減少、腎小管重吸收增多、腎小管分泌減少以及尿酸鹽（monosodium urate，MSU）結晶沉積。80％~90％的高尿酸血症具有尿酸排泄障礙，且以腎小管分泌減少最為重要。

2．尿酸生成增多：主要由酶的缺陷所致，酶缺陷的部位（圖8-7-1）：

　　ㄅ、磷酸核糖焦磷酸（5-phosphorlbosyl-alpha-1-pyrophosphat，PRPP）合成酶活性增高，致PRPP的量增多；

　　ㄆ、磷酸核糖焦磷酸醯基轉移酶（PRPP amidotransferase，PRPPAT）的濃度或活性增高，對PRPP的親和力增強，降低對嘌呤核苷酸負反饋作用的敏感性；

　　ㄇ、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribsyltansferase，HGPRT）部分缺乏，使鳥嘌呤轉變為鳥嘌呤核苷酸及次黃嘌呤轉變為次黃嘌呤核苷酸減少，以致對嘌呤代謝的負反饋作用減弱；

　　ㄈ、黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）活性增加，加速次黃嘌呤轉變為黃嘌呤，黃嘌呤轉變為尿酸；

　　ㄉ、其他。前3種酶缺陷證實可引起痛風，且為X伴性連鎖遺傳。

　原發性高尿酸血症常伴有肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病和高血壓等，目前認為與胰島素抵抗有關。

（二）痛風的發生

臨床上僅有部分高尿酸血症患者發展為痛風，確切原因不清。當血尿酸濃度過高和（或）在酸性環境下，尿酸可析出結晶，沉積在骨關節、腎臟和皮下等組織，造成組織病理學改變，導致痛風性關節炎、痛風腎和痛風石等。

急性關節炎是由於尿酸鹽結晶沉積引起的炎症反應，因尿酸鹽結晶可趨化白細胞，故在關節滑囊內尿酸鹽沉積處可見白細胞顯著增加並吞噬尿酸鹽，然後釋放白三烯B4（LTB4）和糖蛋白等化學趨化因數；單核細胞受尿酸鹽刺激後可釋放白介素l（IL-1）。長期尿酸鹽結晶沉積招致單核細胞、上皮細胞和巨大細胞浸潤，形成異物結節即痛風石。痛風性腎病是痛風特徵性的病理變化之一，表現為腎髓質和錐體內有小的白色針狀物沉積，周圍有白細胞和巨噬細胞浸潤。原發性痛風患者少數為尿酸生成增多，大多數由尿酸排泄障礙引起。痛風患者常有陽性家族史，屬多基因遺傳缺陷。

原發性高尿酸血症與痛風需建立在排除其他疾病基礎之上；而繼發者則主要由於腎臟疾病致尿酸排泄減少，骨髓增生性疾病致尿酸生成增多，某些藥物抑制尿酸的排泄等多種原因所致。

【臨床表現】：

臨床多見於40歲以上的男性，女性多在更年期後發病。常有家族遺傳史。

（一）無症狀期

僅有波動性或持續性高尿酸血症，從血尿酸增高至症狀出現的時間可長達數年至數十年，有些可終身不出現症狀，但隨年齡增長痛風的患病率增加，並與高尿酸血症的水準和持續時間有關。

（二）急性關節炎期

常有以下特點：

　　ㄅ、多在午夜或清晨突然起病，多呈劇痛，數小時內出現受累關節的紅、腫、熱、痛和功能障礙，單側躅趾及第1蹠趾關節最常見，其餘依次為踝、膝、腕、指、肘；

　　ㄆ、秋水仙鹼治療後，關節炎症狀可以迅速緩解；

　　ㄇ、發熱；

　　ㄈ、初次發作常呈自限性，數日內自行緩解，此時受累關節局部皮膚出現脫屑和瘙癢，為本病特有的表現；

　　ㄉ、可伴高尿酸血症，但部分患者急性發作時血尿酸水準正常；

　　ㄊ、關節腔滑囊液偏振光顯微鏡檢查可見雙折光的針形尿酸鹽結晶（彩圖8-7-2）是確診本病的依據。受寒、勞累、飲酒、高蛋白高嘌呤飲食以及外傷、手術、感染等均為常見的發病誘因。

（三）痛風石及慢性關節炎期

痛風石（tophi）是痛風的特徵性臨床表現，常見於耳輪、蹠趾、指間和掌指關節，常為多關節受累，且多見於關節遠端，表現為關節腫脹、僵硬、畸形及周圍組織的纖維化和變性，嚴重時患處皮膚發亮、菲薄，破潰則有豆渣樣的白色物質排出（彩圖8-7-3）。形成瘺管時周圍組織呈慢性肉芽腫，雖不易癒合但很少感染。

（四）腎臟病變

主要表現在兩方面：

1．痛風性腎病：起病隱匿，早期僅有間歇性蛋白尿，隨著病情的發展而呈持續性，伴有腎濃縮功能受損時夜尿增多，晚期可發生腎功能不全，表現水腫、高血壓、血尿素氮和肌酐升高。少數患者表現為急性腎衰竭，出現少尿或無尿，最初24小時尿酸排出增加。

2．尿酸性腎石病：約10％~25％的痛風患者腎有尿酸結石，呈泥沙樣，常無症狀，結石較大者可發生腎絞痛、血尿。當結石引起梗阻時導致腎積水、腎盂腎炎、腎積膿或腎周圍炎，感染可加速結石的增長和腎實質的損害。

【實驗室及其他檢查】：

（一）血尿酸測定

血清標本，尿酸酶法。正常男性為150~380μmol/L（2.5~6.4mg/d1），女性為100~300μmol/L（1.6~5.0mg/d1），更年期後接近男性。血尿酸存在較大波動，應反覆監測。

（二）尿尿酸測定

限制嘌呤飲食5天後，每日尿酸排出量超過3.57mmol（600mg），可認為尿酸生成增多。

（三）滑囊液或痛風石內容物檢查

偏振光顯微鏡下可見針形尿酸鹽結晶。

（四）X光檢查

急性關節炎期可見非特徵性軟組織腫脹；慢性期或反覆發作後可見軟骨緣破壞，關節面不規則，特徵性改變為穿鑿樣、蟲蝕樣圓形或弧形的骨質透亮缺損（圖8-7-4）。

（五）電子電腦X光體層顯像（CT）與磁共振顯像（MRI）檢查

CT掃描受累部位可見不均勻的斑點狀高密度痛風石影像（圖8-7-5）；MRI的T1和T2加權圖像呈斑點狀低信號。

【診斷與鑒別診斷】：

（一）診斷

男性和絕經後女性血尿酸>420μmol/L（7.0mg/d1）、絕經前女性>350μmol/L（5.8mg/d1）可診斷為高尿酸血症。中老年男性如出現特徵性關節炎表現、尿路結石或腎絞痛發作，伴有高尿酸血症應考慮痛風。關節液穿刺或痛風石活檢證實為尿酸鹽結晶可做出診斷。X光檢查、CT或MRI掃描對明確診斷具有一定的價值。急性關節炎期診斷有困難者，秋水仙鹼試驗性治療有診斷意義。

（二）鑒別診斷：

1．繼發性高尿酸血症或痛風具有以下特點：

　　ㄅ、兒童、青少年、女性和老年人更多見；

　　ㄆ、高尿酸血症程度較重；

　　ㄇ、40％的患者24小時尿尿酸排出增多；

　　ㄈ、腎臟受累多見，痛風腎、尿酸結石發生率較高，甚至發生急性腎衰竭；

　　ㄉ、痛風性關節炎症狀往往較輕或不典型；

　　ㄊ、有明確的相關用藥史。

2．關節炎：

　　ㄅ、類風濕關節炎：青、中年女性多見，四肢近端小關節常呈對稱性梭形腫脹畸形，晨僵明顯。血尿酸不高，類風濕因數陽性，X光片出現鑿孔樣缺損少見。

　　ㄆ、化膿性關節炎與創傷性關節炎：前者關節囊液可培養出細菌；後者有外傷史。兩者血尿酸水準不高，關節囊液無尿酸鹽結晶。

　　ㄇ、假性痛風：系關節軟骨鈣化所致，多見於老年人，膝關節最常受累。血尿酸正常，關節滑囊液檢查可發現有焦磷酸鈣結晶或磷灰石，X光可見軟骨呈線狀鈣化或關節旁鈣化。

3．腎石病：高尿酸血症或不典型痛風可以腎結石為最先表現，繼發性高尿酸血症者尿路結石的發生率更高。純尿酸結石能被X光透過而不顯影，所以對尿路平片陰性而B超陽性的腎結石患者應常規檢查血尿酸並分析結石的性質。

【預防和治療】：

原發性高尿酸血症與痛風的防治目的：

　　ㄅ、控制高尿酸血症預防尿酸鹽沉積；

　　ㄆ、迅速終止急性關節炎的發作；

　　ㄇ、防止尿酸結石形成和腎功能損害。

（一）一般治療

控制飲食總熱量；限制飲酒和高嘌呤食物（如心、肝、腎等）的大量攝取；每天飲水2000rnl以上以增加尿酸的排泄；慎用抑制尿酸排泄的藥物如噻嗪類利尿藥等；避免誘發因素和積極治療相關疾病等。

（二）高尿酸血症的治療

目的是使血尿酸維持正常水準。

1．排尿酸藥：抑制近端腎小管對尿酸鹽的重吸收，從而增加尿酸的排泄，降低尿酸水準，適合腎功能良好者；當內生肌酐清除率＜30ml/min時無效；已有尿酸鹽結石形成，或每日尿排出尿酸鹽>3.57mmol（600mg）時不宜使用；用藥期間應多飲水，並服碳酸氫鈉3~6g/d；劑量應從小劑量開始逐步遞增。

　常用藥物：

　　ㄅ、苯溴馬隆（benzbromarone）：25~l00mg/d，該藥的不良反應輕，一般不影響肝腎功能；少數有胃腸道反應，過敏性皮炎、發熱少見。

　　ㄆ、丙磺舒（probenecid，羧苯磺胺）：初始劑量為0.25g，每日2次；兩周後可逐漸增加劑量，最大劑量不超過2g/d。約5％的患者可出現皮疹、發熱、胃腸道刺激等不良反應。

2．抑制尿酸生成藥物：別嘌呤醇（al10purinol）通過抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸的生成減少，適用於尿酸生成過多或不適合使用排尿酸藥物者。每次l00mg，每日2~4次，最大劑量600mg/d，待血尿酸降至360μmol/L以下，可減量至最小劑量或別嘌呤醇緩釋片250mg/d，與排尿酸藥合用效果更好。不良反應有胃腸道刺激，皮疹、發熱、肝損害、骨髓抑制等，腎功能不全者劑量減半。

3．鹼性藥物：碳酸氫鈉可鹼化尿液，使尿酸不易在尿中積聚形成結晶，成人口服3~6g/d，長期大量服用可致代謝性鹼中毒，並且因鈉負荷過高引起水腫。

（三）急性痛風性關節炎期的治療

絕對臥床，抬高患肢，避免負重，迅速給秋水仙鹼，越早用藥療效越好。

1．秋水仙鹼（colchicine）：治療急性痛風性關節炎的特效藥物，通過抑制中性粒細胞、單核細胞釋放白三烯B4、糖蛋白化學趨化因數、白細胞介素-1等炎症因數，同時抑制炎症細胞的變形和趨化，從而緩解炎症。口服法：初始口服劑量為lmg，隨後0.5mg/h或1mg/2h，直到症狀緩解，最大劑量6~8mg/d。90％的患者口服秋水仙鹼後48小時內疼痛緩解。症狀緩解後0.5mg，每天2~3次，維持數天後停藥。不良反應為噁心、嘔吐、厭食、腹脹和水樣腹瀉，發生率高達40％~75％，如出現上述不良反應及時調整劑量或停藥，若用到最大劑量症狀無明顯改善時應及時停藥。該藥還可以引起白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現以及脫髮等。靜脈法：秋水仙鹼l~2mg溶於20ml生理鹽水中，5~10分鐘內緩慢靜脈注射；如病情需要，4~5小時後重複注射lmg；24小時不超過4mg。靜脈注射時避免藥液外漏，否則可引起劇烈疼痛和組織壞死；此外靜脈給藥可產生嚴重的不良反應，如骨髓抑制、腎衰竭、彌散性血管內溶血、肝壞死、癲癇樣發作甚至死亡，國內極少靜脈給藥。

2．非甾體抗炎藥：通過抑制花生四烯酸代謝中的環氧化酶活性，進而抑制前列腺素的合成而達到消炎鎮痛。活動性消化性潰瘍、消化道出血為禁忌證。

　常用藥物：

　　ㄅ、吲哚美辛，初始劑量75~l00mg，隨後每次50mg，6~8小時1次。

　　ㄆ、雙氯芬酸，每次口服50mg，每天2~3次。

　　ㄇ、布洛芬，每次0.3~0.6g，每天2次。

　　ㄈ、羅非昔布25mg/d。症狀緩解應減量，5~7天後停用。禁止同時服用兩種或多種非甾體抗炎藥，否則會加重不良反應。

3．糖皮質激素：上述藥物治療無效或不能使用秋水仙鹼和非甾體抗炎藥時，可考慮使用糖皮質激素或ACTH短程治療。如潑尼松，起始劑量為0.5~1mg/（kg.d），3~7天後迅速減量或停用，療程不超過2周；ACTH 50U溶於葡萄糖溶液中緩慢靜滴。可同時口服秋水仙鹼l~2mg/d。該類藥物的特點是起效快、緩解率高，但停藥後容易出現症狀「反跳」。

（四）發作間歇期和慢性期的處理

治療目的是維持血尿酸正常水準（見高尿酸血症治療），較大痛風石或經皮潰破者可手術剔除。

（五）其他

高尿酸血症和痛風常與代謝綜合徵伴發，應積極行降壓、降脂、減重及改善胰島素抵抗等綜合治療。

【預後】：

高尿酸血症與痛風是一種終身性疾病，無腎功能損害及關節畸形者，經有效治療可維持正常的生活和工作。急性關節炎和關節畸形會嚴重影響患者生活品質，若有腎功能損害預後不良。（苗志敏）