型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

骨質疏鬆症（OP）

骨質疏鬆症（osteoporosis，OP）是一種以骨量（bone mass）降低和骨組織微結構破壞為特徵，導致骨脆性增加和易於骨折的代謝性骨病。按病因可分為原發性和繼發性兩類。繼發性oP的原發病因明確，常由內分泌代謝疾病（如性腺功能減退症、甲亢、甲旁亢、庫欣綜合徵、1型糖尿病等）或全身性疾病引起。工型原發性OP即絕經後骨質疏鬆症（postmenopausal osteoporosis，PMOP），發生於絕經後女性。Ⅱ型原發性OP即老年性OP，見於老年人。本章主要介紹原發性OP中的PMOP。

【病因和危險因素】：

正常成熟骨的代謝主要以骨重建（bone remodeling）形式進行。更年期後，男性的BMD下降速率一般慢於女性，因為後者除增齡外，還有雌激素缺乏因素的參與。凡使骨吸收增加和（或）骨形成減少的因素都會導致骨流失和骨品質下降，脆性增加，直至發生骨折。

（一）骨吸收因素

1．性激素缺乏：雌激素缺乏使破骨細胞功能增強，骨流失加速，這是PMOP的主要病因；而雄激素缺乏在老年性OP的發病率中起了重要作用。

2．活性維生素D缺乏和PTH增高：由於高齡和腎功能減退等原因致腸鈣吸收和1，25（OH）2 D3生成減少，PTH呈代償性分泌增多，導致骨轉換率加速和骨流失。

3．細胞因數表達紊亂：骨組織的IL-1、IL-6和TNF增高，而護骨素（osteoprotegerin，OPG）減少，導致破骨細胞活性增強和骨吸收。

（二）骨形成因素

1．峰值骨量降低：青春發育期是人體骨量增加最快的時期，約在30歲左右達到峰值骨量（PBM）。PBM主要由遺傳因素決定，並與種族、骨折家族史、瘦高身材等臨床表像，以及發育、營養和生活方式等相關聯。性成熟障礙致PBM降低，成年後發生OP的可能性增加，發病年齡提前。PBM後，OP的發生主要取決於骨流失的量和速度。

2．骨重建功能衰退：可能是老年性OP的重要發病原因。成骨細胞的功能與活性缺陷導致骨形成不足和骨流失。

（三）骨品質下降

骨品質主要與遺傳因素有關，包括骨的幾何形態、礦化程度、微損傷累積、骨礦物質與骨基質的理化與生物學特性等。骨品質下降導致骨脆性和骨折風險增高。

（四）不良的生活方式和生活環境

OP和OP性骨折的危險因素很多，如高齡、吸煙、制動。體力活動過少、酗酒、跌倒、長期臥床、長期服用糖皮質激素、光照減少、鈣和維生素D攝人不足等。蛋白質攝人不足、鶯養不良和肌肉功能減退是老年性OP的重要原因。危險因素越多，發生OP和OP性骨折的幾率越大。

【臨床表現】：

（一）骨痛和肌無力

輕者無症狀，僅在X光攝片或BMD測量時被發現。較重患者常訴腰背疼痛、乏力或全身骨痛。骨痛通常為彌漫性，無固定部位，檢查不能發現壓痛區（點）。乏力常於勞累或活動後加重，負重能力下降或不能負重。四肢骨折或髖部骨折時肢體活動明顯受限，局部疼痛加重，有畸形或骨折陽性體徵。

（二）骨折

常因輕微活動、創傷、彎腰、負重、擠壓或摔倒後發生骨折。多發部位為脊柱、髖部和前臂，其他部位亦可發生，如肋骨、盆骨、肱骨甚至鎖骨和胸骨等。脊柱壓縮性骨折多見於PMOP患者，可單發或多發，有或無誘因，其突出表現為身材縮短；有時出現突發性腰痛，臥床而取被動體位。髖部骨折多在股骨頸部（股骨頸骨折），以老年性OP患者多見，通常於摔倒或擠壓後發生。第一次骨折後，患者發生再次或反覆骨折的幾率明顯增加。

（三）併發症

駝背和胸廓畸形者常伴胸悶、氣短、呼吸困難，甚至發紺等表現。肺活量、肺最大換氣量和心排血量下降，極易併發上呼吸道和肺部感染。髖部骨折者常因感染、心血管病或慢性衰竭而死亡；倖存者生活自理能力下降或喪失，長期臥床加重骨流失，使骨折極難癒合。

【診斷與鑒別診斷】：

（一）診斷

　1．診斷線索：

　　ㄅ、絕經後或雙側卵巢切除後女性；

　　ㄆ、不明原因的慢性腰背疼痛；

　　ㄇ、身材變矮或脊椎畸形；

　　ㄈ、脆性骨折史或脆性骨折家族史；

　　ㄉ、存在多種OP危險因素，如高齡、吸煙、制動、低體重、長期臥床、服用糖皮質激素等。

2．診斷標準：詳細的病史和體檢是臨床診斷的基本依據，但確診有賴於X光照片檢查或BMD測定，並確定是低骨量[低於同性別PBM的1個標準差（SD）以上但小於2.5SD]、OP（低於PBM的2.5 SD以上）或嚴重OP（OP伴一處或多處骨折）。OP性骨折的診斷主要根據年齡、外傷骨折史、臨床表現以及影像學檢查確立。正、側位X光片（必要時可加特殊位置片）確定骨折的部位、類型、移位方向和程度；CT和MRI對椎體骨折和微細骨折有較大診斷價值；CT三維成像能清晰顯示關節內或關節周圍骨折；MRI對鑒別新鮮和陳舊性椎體骨折有較大意義。

3．病因診斷：查找其病因（表8-8-1），並對骨折幾率作出預測。

4．骨代謝轉換率評價：一般根據骨代謝生化指標測定結果來判斷骨轉換狀況。骨代謝生化指標分為骨形成指標和骨吸收指標兩類，前者主要有血清骨源性鹼性磷酸酶、骨鈣素和1型膠原羧基前肽等；後者包括尿鈣/尿肌酐比值、吡啶啉、去氧吡啶啉和血抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）等。

（二）鑒別診斷：

1．老年性OP與PMOP的鑒別：在排除繼發性OP後，老年女性患者要考慮PMOP、老年性OP或兩者合併存在等可能，可根據既往病史、BMD和骨代謝生化指標測定結果予以鑒別。

2．內分泌性OP：根據需要，選擇必要的生化或特殊檢查逐一排除。甲旁亢者的骨骼改變主要為纖維囊性骨炎，早期可僅表現為低骨量或OP。測定血PTH、血鈣和血磷一般可予鑒別，如仍有困難可行特殊影像學檢查或動態試驗。其他內分泌疾病均因本身的原發病表現較明顯，鑒別不難。

3．血液系統疾病：血液系統腫瘤的骨損害有時可酷似原發性OP或甲旁亢，此時有賴於血PTH、PTH相關蛋白（PTHrP）和腫瘤特異標誌物測定等進行鑒別。

4．原發性或轉移性骨腫瘤：轉移性骨腫瘤（如肺癌、前列腺癌、胃腸癌等）或原發性骨腫瘤（如多發性骨髓瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤等）的早期表現可酷似OP。當臨床高度懷疑為骨腫瘤時，可借助骨掃描或MRI明確診斷。

5．結締組織疾病：成骨不全的骨損害特徵是骨脆性增加，多數是由於I型膠原基因突變所致。臨床表現依缺陷的類型和程度而異，輕者可僅表現為OP而無明顯骨折，必要時可借助特殊影像學檢查或I型膠原基因突變分析予以鑒別。

6．其他繼發性OP：見表8-8-2。有時，原發性與繼發性OP也可同時或先後存在，應予注意。

【治療】：

按我國的OP診療指南確定治療病例。強調綜合治療、早期治療和個體化治療；治療方案和療程應根據療效、費用和不良反應等因素確定。合適的治療可減輕症狀，改善預後，降低骨折發生率。

（一）一般治療

1．改善營養狀況：補給足夠的蛋白質有助於OP和OP性骨折的治療，但伴有腎衰竭者要選用優質蛋白飲食，並適當限制其的攝人量。多進富含異黃酮（isoflavone）類食物對保存骨量也有一定作用。

2．補充鈣劑和維生素D：不論何種OP均應補充適量鈣劑，使每日元素鈣的總攝取量達800~1 200mg。除增加飲食鈣含量外，尚可補充碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、枸櫞酸鈣等製劑。同時補充維生素D 400~600 IU/d。非活性維生素D主要用於OP的預防，而活性維生素D可促進腸鈣吸收，增加腎小管對鈣的重吸收，抑制PTH分泌，故可用於各種OP的治療。骨化三醇[1，25（OH）2D3，鈣三醇]或阿法骨化醇的常用量0.25μg/d，應用期間要定期監測血鈣磷變化，防止發生高鈣血症和高磷血症。

3．加強運動：多從事戶外活動，加強負重鍛煉，增強應變能力，減少骨折意外的發生。運動的類型、方式和量應根據患者的具體情況而定。需氧運動和負重鍛煉的重點應放在提高耐受力和平衡能力上，降低摔倒和骨折風險。避免肢體制動，增強抵抗力，加強個人護理。

4．糾正不良生活習慣和行為偏差：提倡低鈉、高鉀、高鈣和高非飽和脂肪酸飲食，戒煙忌酒。

5．避免使用致OP藥物：如抗癲癇藥、苯妥英、苯巴比妥、卡巴馬嗪、撲米酮、丙戊酸、拉莫三嗪、氯硝西泮、加巴噴丁和乙琥胺等。

6．對症治療：有疼痛者可給予適量非甾體抗炎藥，如阿司匹林，每次0.3~0.6g，每日不超過3次；或吲哚美辛（消炎痛）片，每次25mg，每日3次；或桂美辛（吲哚拉新）每次150mg，3次/日；或塞來昔布（celecoxib），每次100~200mg，每日1次。發生骨折或遇頑固性疼痛時，可應用降鈣素製劑。骨畸形者應局部固定或採用其他矯形措施防止畸形加劇。骨折者應給予牽引、固定、復位或手術治療，同時應輔以物理康復治療，儘早恢復運動功能。必要時由醫護人員給予被動運動，避免因制動或廢用而加重病情。

（二）特殊治療

1．性激素補充治療

（1）雌激素補充治療：

1）治療原則：雌激素補充治療主要用於PMOP的預防，有時也可作為治療方案之一。

　雌激素補充治療的原則是：

　　ㄅ、確認患者有雌激素缺乏的證據；

　　ㄆ、優先選用天然雌激素製劑（尤其是長期用藥時）；

　　ㄇ、青春期及育齡期婦女的雌激素用量應使血雌二醇的目標濃度達到中、晚卵泡期水準（150~300pg/ml或410~820pmol/L），絕經後5年內的生理性補充治療目標濃度為早卵泡期水準（40~60pg/m1）；

　　ㄈ、65歲以上的絕經後婦女使用時應選擇更低的劑量。

2）禁忌證：

　　ㄅ、子宮內膜癌和乳腺癌；

　　ㄆ、子宮肌瘤或子宮內膜異位；

　　ㄇ、不明原因陰道出-血；

　　ㄈ、活動性肝炎或其他肝病伴肝功能明顯異常；

　　ㄉ、系統性紅斑狼瘡；

　　ㄊ、活動性血栓栓塞性病變。

　　ㄋ、其他情況，如黑色素瘤、陰道流血、血栓栓塞史、冠心病、耳硬化症、血卟啉症和鐮狀細胞性貧血等。伴有嚴重高血壓、糖尿病、膽囊疾病、偏頭痛、癲癇、哮喘、泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史和乳腺增生者慎用雌激素製劑。

3）常用製劑和用量：

　　ㄅ、微粒化17-β-雌二醇，或戊酸雌二醇1~2mg/d；

　　ㄆ、炔雌醇10~20μg/d；

　　ㄇ、替勃龍（tibo10ne）1.25~2.5mg/d；

　　ㄈ、尼爾雌醇1~2mg/w；

　　ㄉ、雌二醇皮貼劑0.05~0.1mg/d。

　雌、孕激素合劑（dienogest）或雌、孕、雄激素合劑的用量小；皮膚貼劑可避免藥物首經肝及胃腸道；鼻噴雌激素製劑（aerodiol）具有藥物用量低、療效確切等優點。

4）注意事項：

　　ㄅ、雌激素補充治療的療程一般不超過5年，治療期間要定期進行婦科和乳腺檢查；如子宮內膜厚度>5mm，必須加用適當劑量和療程的孕激素；反覆陰道出血者宜減少用量或停藥。

　　ㄆ、一般口服給藥，伴有胃腸、肝膽、胰腺疾病者，以及輕度高血壓、糖尿病、血甘油三酯升高者應選用經皮給藥；以泌尿生殖道萎縮症狀為主者宜選用經陰道給藥。

　　ㄇ、青春期和育齡期婦女的雌、孕激素的配伍可選用週期序貫方案，絕經後婦女可選用週期或連續序貫方案、週期或連續聯合方案。

（2）雄激素補充治療：用於男性OP的治療。天然的雄激素主要有睾酮、雄烯二酮及二氫睾酮，但一般宜選用雄酮類似物苯丙酸諾龍（19-去甲17-苯丙酸睾酮，nandro10nephenylpropion）或司坦唑醇（吡唑甲睾酮，stanozo10l）。雄激素對肝有損害，並常導致水鈉瀦留和前列腺增生，因此長期治療宜選用經皮製劑。

2．選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators，SERM）和選擇性雄激素受體調節劑（SARM）：SERM主要適應於PMOP的治療，可增加BMD，降低骨折發生率，但偶可導致血栓栓塞性病變。SARM具有較強的促合成代謝作用，有望成為治療老年男性OP的較理想藥物。

3．二膦酸鹽：二膦酸鹽抑制破骨細胞生成和骨吸收，主要用於骨吸收明顯增強的代謝性骨病（如變形性骨炎、多發性骨髓瘤、甲旁亢等），亦可用於高轉換型原發性和繼發性OP、高鈣血症危象和骨腫瘤的治療，對類固醇性0P也有良效；但老年性OP不宜長期使用該類藥物，必要時應與PTH等促進骨形成類藥物合用。

　常用的有三種：

　　ㄅ、依替膦酸二鈉（etidronate，1-羥基乙膦酸鈉）400mg/d：於清晨空腹時口服，服藥1小時後方可進餐或飲用含鈣飲料，一般連服2~3周。通常需隔月1個療程。

　　ㄆ、帕米膦酸鈉（pamidronate，3-氨基-1羥基乙膦酸鈉）：用注射用水稀釋成3mg/ml濃度後加入生理鹽水中，緩慢靜脈滴注（不短於6小時），每次15~60 mg，每月注射1次，可連用3次，此後每3月注射1次或改為口服製劑。本藥的用量要根據血鈣和病情而定，兩次給藥的間隔時間不得少於1周。

　　ㄇ、阿侖膦酸鈉（alendronate，4-氨基-1羥丁基乙膦酸鈉）的常用量為10mg/d，服藥期間無需問歇；或每週口服1次，每次70 mg。

　　ㄈ、其他新型二膦酸鹽製劑有唑來膦酸二鈉（zoledronate disodium）、氯屈膦酸二鈉（c10dronate disodium）、因卡膦酸二鈉（incadronate disodium）等，可酌情選用。

用藥期間需補充鈣劑，偶可發生淺表性消化性潰瘍；靜脈注射可導致二膦酸鹽鈣螯合物沉積，有血栓栓塞性疾病、腎功能不全者禁用。治療期間追蹤療效，並監測血鈣、磷和骨吸收生化標誌物。

4．降鈣素：降鈣素為骨吸收的抑制劑，主要適用於：

　　ㄅ、高轉換型OP；

　　ㄆ、OP伴或不伴骨折；

　　ㄇ、變形性骨炎；

　　ㄈ、急性高鈣血症或高鈣血症危象。

　主要製劑：

　　ㄅ、鮭魚降鈣素（miacalcic）為人工合成鮭魚降鈣素，每日50~l00U，皮下或肌內注射；有效後減為每週2~3次，每次50~l00U。

　　ㄆ、鰻魚降鈣素（elcatonin）為半人工合成的鰻魚降鈣素，每週肌注2次，每次20U，或根據病情酌情增減。

　　ㄇ、降鈣素鼻噴劑，100 IU/d，其療效與注射劑相同。

孕婦和過敏反應者禁用。應用降鈣素製劑前需補充數日鈣劑和維生素D。

5．甲狀旁腺素（PTH）：小劑量PTH可促進骨形成，增加骨量。對老年性OP、PMOP、雌激素缺乏的年輕婦女和糖皮質激素所致的OP均有治療作用。PTH可單用（400~800U/d），療程6~24個月，或與雌激素、降鈣素、二膦酸鹽或活性維生素D聯合應用。

6．其他藥物：包括小劑量氟化鈉、GH和IGF-I等。

（三）OP性骨折的治療

治療原則包括復位、固定、功能鍛煉和抗OP治療。

【預防】：

加強衛生宣教，早期發現OP易感人群，以提高PBM值，降低OP風險。提倡運動和充足的鈣攝取。成年後的預防主要包括降低骨流失速率與預防骨折的發生。婦女圍絕經期和絕經後5年內是治療PMOP的關鍵時段。（廖二元）