風濕性疾病（Rheumatic diseases）
【概述】：
風濕性疾病（Rheumatic diseases）是泛指影響骨、關節及其周圍軟組織，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神經等的一組疾病。其病因可以是感染性、免疫性、代謝性、內分泌性、退行性、地理環境性、遺傳性、腫瘤性等。它可以是周身性或系統性的，也可以是局限性的；可以是器質性的，也可以是精神性或功能性的。包括各種關節炎在內的彌漫性結締組織病，是風濕病的重要組成部分，但風濕病不只限於彌漫性結締組織病。
彌漫性結締組織病簡稱結締組織病（connective tissue disease，CTD）是風濕性疾病中的一大類，它除有風濕病的慢性病程、肌肉關節病變外，尚有以下特點：
1．屬自身免疫病，曾稱膠原病。自身免疫病有器官特異性（如慢性甲狀腺炎、1型糖尿病等）和非器官特異性兩大類。CTD屬非器官特異性自身免疫病，自身免疫性是CTD的發病基礎。自身免疫性（autoimmunity）是指淋巴細胞喪失了對自身組織（抗原）的耐受性，以至於淋巴細胞對自身組織出現免疫反應並導致組織的損傷。促發自身免疫性的病因不完全清楚，在各個CTD的發病中可能不完全相同，大致有遺傳基礎和環境因素中的病原體、藥物、理化等因素。其發病機制可能與淋巴細胞活化有關，活化後的T細胞可以分泌大量的致炎症性細胞因數造成組織的損傷破壞，同時又啟動B淋巴細胞產生大量抗體。引起自身免疫性反應的可能因素如下：
ㄅ、病原體：沙門菌、志賀菌、耶爾森菌入侵HLA-B27陽性者後不僅引發感染，同時因這類細菌和人基因HLA-B27間有非常密切的相關性，它們通過相同的氨基酸序列出現分子模擬交叉反應而引起脊柱關節病。又如EB病毒、腺病毒可抑制細胞凋亡產物的清除，誘發自身免疫反應。
ㄆ、遺傳基礎：通過流行病學可以證明許多常見的風濕病，如僵直性脊柱炎（AS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎（RA）等均有不同程度的遺傳傾向性。基因分子水準的研究，也說明這些疾病與HIA及HLA以外的多個基因相關。這些相關的易感性基因調控了免疫反應並可能引起發病及影響疾病的嚴重性。
ㄇ、隱藏的細胞表位被暴露而成為新的自身抗原。
ㄈ、性激素。
ㄉ、其他：如超抗原等。
2．以血管和結締組織慢性炎症的病理改變為基礎。
3．病變累及多個系統，包括肌肉、骨骼系統。
4．異質性，即同一疾病，在不同患者的臨床表現和預後差異甚大。
5．對糖皮質激素的治療有一定反應。
6．疾病多為慢性病程，逐漸累及多個器官和系統，只有早期診斷，合理治療才能使患者得到良好的預後。
【風濕性疾病的範疇和分類】：
風濕性疾病根據其發病機制、病理及臨床特點被分為十大類近200種疾病，表9-1-1是對這一分類的簡單歸納。
總體來講，風濕性疾病是一常見病，但其中有些疾病相對少見。據我國不同地區流行病學的調查：類風濕關節炎（RA）患病率為0.32％～0.36 %，僵直性脊柱炎（AS）約為0.25％，系統性紅斑狼瘡（SLE）約為0.07％，原發性乾燥綜合徵（pSS）約為0.3％，骨關節炎（OA）在50歲以上者可達50％，痛風性關節炎也日益增多。因為鏈球菌已能被青黴素有效地控制，與之相關的風濕熱已明顯地減少，這說明風濕病病譜也隨時代不同而改變。
【病理】：
風濕病的病理改變有炎症性反應及非炎症性病變，不同的疾病其病變出現在不同靶組織（受損最突出的部位），如表9-1-2所示，由此而構成其特異的臨床症狀。炎症性反應除痛風性關節炎是因尿酸鹽結晶所導致外，其餘的大部分因免疫反應引起，後者表現為局部組織出現大量淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞浸潤和聚集。血管病變是風濕病的另一常見的共同病理改變，亦以血管壁的炎症為主，造成血管壁的增厚、管腔狹窄使局部組織器官缺血，彌漫性結締組織病的廣泛損害和臨床表現與此有關。
【病史採集和體格檢查】：
風濕病是一個涉及多個學科、多個系統的疾病，其正確的診斷有賴於正確的病史採集和全身包括關節及脊柱的體格檢查。因為風濕病可以分為以關節損害為主的關節病，包括RA、OA等，另一類是不限於關節的多臟器損害的系統性疾病，包括SLE、血管炎、pSS等。詳細詢問關節病起病方式、受累部位、數目、疼痛的性質與程度、功能狀況及其演變，同時瞭解關節以外的系統受累情況也是必不可少的病史內容。體格檢查除一般內科體格檢查外，必須作肌肉、關節、脊柱的檢查，包括肌力，關節腫痛及壓痛部位、程度、關節畸形，關節脊柱功能等。總之，全面詢問病史和體格檢查是必要的，將有助於臨床醫師對風濕病患者做出初步診斷並指導進一步輔助檢查的方向。現將常見關節炎的關節特點和常見彌漫性結締組織病的特異性臨床表現分別列於表9-1-3和表9-1-4。
【實驗室檢查】：
（一）一般性檢查
對風濕病的確診很有説明。常規血象、尿液、肝腎功能檢查是必需的，它有助於病情分析，如溶血性貧血、血小板減少、白細胞數量變化、蛋白尿都可能與CTD有關。而肝腎功能又可為用藥後可能出現的損害和比較打下基礎。
（二）特異性檢查
包括關節液、血清自身抗體和補體水準。
1．關節鏡和關節液的檢查：關節鏡是通過直視來觀察關節腔表層結構的變化，目前多應用於膝關節。本檢查對關節病的診治和研究均有一定作用，在某些情況下，直視下可以鑒別關節病的性質，活檢的組織標本病理檢查對疾病的診斷也有重要作用。其治療作用有關節液引流（化膿性關節炎），關節腔灌洗清除破壞的軟骨碎片、殘物（OA），滑膜的剔除（RA）等。抽取關節液的檢查主要是鑒別炎症性或非炎症性的關節病變以及導致炎症性反應的可能原因，如尿酸鹽結晶、焦磷酸鹽結晶和細菌的存在。因此所有抽得的關節液都要做白細胞的分類與計數：非炎症性關節液的白細胞總數往往<2000×106/L，中性粒細胞不高；而炎症性關節液的白細胞總數高達20000×106/L以上，中性粒細胞達70％以上，化膿性關節液不僅外觀呈膿性且白細胞數更高。光學顯微鏡和偏振光顯微鏡檢查各種結晶是必要的，需要時可做細菌革蘭染色和培養。
2．自身抗體的檢測：對風濕病的診斷和鑒別診斷，尤其是CTD的早期診斷至為重要。現在應用於風濕病學臨床的主要自身抗體有：
（1）抗核抗體（anti-nuclear antibodies，ANAs）：是抗細胞核內成分的抗體。因為細胞核包含多種成分，所以ANAs其實是抗核內多種物質的抗體譜。根據細胞核內各種成分的理化特性和分佈部位及其臨床意義，將ANAs分成抗DNA、抗組蛋白、抗非組蛋白和抗核仁抗體四大類。其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，而可被鹽水提取的可溶性抗原（extractable nuclear。antigens，ENA）抗體，通常稱抗ENA抗體。ANAs陽性的患者要考慮結締組織病的可能性，但應多次或多個實驗室檢查證實為陽性。此外，正常老年人或其他非結締組織病患者，血清中可能存在低滴度的ANAs。因此，絕不能只滿足於ANAs陽性，而應對陽性標本進行稀釋度測定。另外，ANAs存在一個譜，對ANAs陽性患者，除了檢測其滴度外，還應分清是哪一類ANAs，不同成分的ANAs有其不同的臨床意義，具有不同的診斷特異性，在後面各章將述及，可以參閱。
（2）類風濕因數（rheumatoid factor。，RF）：見於RA、pSS、SLE、SSc等多種CTD，但亦見於急性病毒性感染如單核細胞增多症、肝炎、流行性感冒等，寄生蟲感染如瘧疾、血吸蟲病等，慢性感染如結核病、亞急性細菌性心內膜炎等，某些腫瘤以及約5％的正常人群。因此RF的特異性較差，對RA診斷有局限性，但在診斷明確的RA中，RF滴度可判斷其活動性。
（3）抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）：對血管炎病尤其是Wegener肉芽腫的診斷和活動性判定有幫助。中性粒細胞胞漿內含有多種抗原成分，其中以絲氨酸蛋白酶-3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）與血管炎病相關密切（詳見本篇第六章）。
（4）抗磷脂抗體：目前臨床應用的抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗反應假陽性等。本抗體與血小板減少、動靜脈血栓、習慣性自發性流產有關。
（5）抗角蛋白抗體譜：是一組不同於RF而對RA。有較高特異性的自身抗體。抗核周因數（APF）、抗角蛋白（AKA）的靶抗原為細胞骨架的基質蛋白，即聚角蛋白微絲蛋白（filaggrin），其抗體AFA與APF、AKA均可出現在RA的早期。環瓜氨酸多肽（CCP）段是聚角蛋白微絲蛋白的主要抗原，以人工合成的CCP所測到的抗CCP抗體在RA有較AFA更好的敏感性和特異性。
自身抗體對CTD的早期診斷極有價值，但敏感性、特異性有一定範圍，而且檢測的技術也可引起假陽性或假陰性結果，因此臨床的判斷仍是診斷的基礎。不同的彌漫性結締組織病的自身抗體見表9-1-5。
3．補體測定血清總補體（CH50）、C3和C4有助於對SLE和血管炎的診斷、活動性和治療後療效反應的判定。CH50的降低提示免疫反應引起的或遺傳性個別補體成分缺乏或低下，在SLE時CH50的降低往往伴有C3或C4的低下。除SLE外，其他CTD出現補體水準降低者少。
4．病理活組織檢查所見病理對診斷有決定性意義，並有指導治療的作用。如唇腺炎對SS、腎組織對狼瘡腎炎、血管炎不同病理表現對應各種血管炎病等。
【影像學】：
影像學在風濕病學中是一個重要的輔助檢測手段，有助於各種關節脊柱病的診斷、鑒別診斷、疾病嚴重性分期、藥物療效的判斷等。
（一）X光平片
是骨和關節檢查的最常用影像學技術，其缺點是不易發現較小的關節破壞病灶，對關節周圍軟組織病變除腫脹和鈣化點外很難發現其他改變，因此X光平片對早期的關節炎不敏感。
（二）數位X光像
是通過電子數位來成像，影像清晰，並可通過互聯網傳送到遠處，在電腦儲存，但價格相對高。
（三）電子電腦體層顯像（CT）
用於檢測有多層組織重疊的病變部位，如骶髂關節、股骨頭、胸鎖關節、椎間盤等，其敏感度較X光平片高。腦CT亦用於SLE的中樞神經病變的診斷，高解析度肺CT則用來發現合併於CTD早期尚可治療的肺間質病變和較晚期的肺間質纖維化。多排螺旋CT也可用於對大動脈炎的血管進行檢查。
（四）磁共振顯像（MRI）
對腦病、脊髓炎、關節炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌肉外傷、肌炎急性期的診斷均有幫助。
（五）血管造影
對疑有血管炎病者有説明，在結節性多動脈炎、大動脈炎時血管造影可以明確診斷和病變範圍。但它屬創傷性檢查，故臨床應用有一定限制性。
【治療】：
風濕病一旦診斷明確應早期開始相應治療。治療措施包括教育、物理治療、矯形、鍛煉、藥物、手術等。現將抗風濕病藥物種類和應用原則加以敍述，具體將在各病中再予以分述。
藥物治療主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改變病情抗風濕藥。另有些輔助治療可應用於某些病況。
（一）非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）
臨床應用廣泛，用作改善風濕病的各類關節腫痛的對症藥物，它不能控制原發病的病情進展。NSAID歷經百餘年發展後，現已有數十種化學結構不同的製劑。現知各類NSAID的鎮痛抗炎機制相同，即抑制組織細胞產生環氧化酶（COX），減少COX介導產生的炎症介質——前列腺素。20世紀90年代COX被發現有兩種同工酶，即COX-1和COX-2。在生理情況下，COX-1和COX-2可以同時表達於人體腎、腦、卵巢等組織。CoX-1主要表達於胃黏膜，血小板僅有COX-1。COX-2產生的前列腺素主要見於炎症部位，導致該組織的炎症性反應，產生腫、痛、熱。因NSAID兼有抑制COX-1和COX-2的作用，抑制COX-2達到抗炎鎮痛的療效，抑制COX-1後出現胃腸道不良反應，嚴重者甚至出現潰瘍、出血、穿孔。腎的COX-1受抑制後出現水腫、電解質紊亂、血壓升高，嚴重者出現可逆性腎功能不全。為減少NSAID的胃腸不良反應，20世紀末選擇性抑制COX-2的NSAID塞來昔布問世，選擇性COX-2抑制劑的療效與傳統NSAID相似，對腎的不良反應與傳統：NSAID相似，但減少了胃腸道反應。因高度選擇性COX-2抑制劑對COX-1產生的血栓素無抑制作用，故可能有血栓形成的不良反應，已有一些研究報告提示本藥可增加心血管意外事件的發生。對此相關學者都在謹慎地進行觀察和研究。在臨床上應用本藥時，特別是對老年患者應十分慎重，並應嚴密隨訪。
（二）糖皮質激素（簡稱激素）
是治療多種CTD的一線藥物，但非根治藥物。它有很強而快速的抗炎作用，通過受體發揮作用，其受體一個是位於中樞神經，以調節本激素的晝夜活性規律，另一是位於體內各種細胞，具有抗炎和調節代謝的作用。當激素與胞漿內受體結合成受體複合物時，它進入細胞核內與染色質相結合，改變該細胞合成的蛋白性能，如抑制核轉錄因數κB（NF-κB），減少致炎症細胞因數。激素對免疫系統的作用有抑制巨噬細胞吞噬和抗原遞呈作用，減少迴圈中的淋巴細胞和NK細胞數量，對產生抗體的成熟B細胞抑制作用很少，說明激素以抑制細胞免疫作用為主。激素的製劑眾多，目前使用的激素半衰期短的有可的松、氫化可的松，半衰期中度的有潑尼松、甲潑尼龍等，半衰期長的有地塞米松等。激素雖是一個強勁的抗炎藥，在CTD中應用廣泛，但有較多的不良反應，尤其對長期服用者。不良反應有感染、高血壓、高糖血症、骨質疏鬆、撤藥反跳、股骨頭無菌性壞死、肥胖、精神興奮、消化性潰瘍等，臨床應用時須掌握適應症：和藥物劑量，同時監測其不良反應。
（三）改變病情抗風濕藥（disease modifying antirheumatic drug，DMARD）
是指可以防止和延緩RA關節骨結構破壞的藥物，是一組有不同化學結構的藥物或物製劑，其特點是起效慢，停藥後作用的消失亦慢，故曾被稱為慢作用抗風濕藥。現納入該組的生物製劑起效迅速，故稱其為慢作用抗風濕藥已顯不妥。
這組藥物借其抑制淋巴細胞作用（抗瘧藥例外）而達到緩解RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎症反應，因此非根治藥物。其作用機制見表9-1-6。
除原有的DMARD外，近年來上市的生物製劑如TNF-α、IL-1的拮抗劑和抗CD20單克隆抗體等生物製劑有特異性「靶」拮抗作用，可以阻斷免疫反應中某個環節而起效，是未來用於治療風濕性疾病的重要發展方向之一。應用生物製劑的顧慮是： ㄅ、價格昂貴，不宜普遍應用； ㄆ、缺乏對遠期療效和長期應用後不良反應情況的瞭解和總結。
（四）輔助性治療
靜脈免疫球蛋白、血漿置換、血漿免疫吸附等，有一定療效。因價格昂貴又不能脫離上述3種主要藥物，故可用於有一定指徵的風濕病患者。
除上述藥物外，必須重視風濕病患者及其家屬的有關教育，解除他們的心理障礙，進行康復訓練等。（張奉春）
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