結節病

結節病(sarcoidosis)是一種多系統器官受累的肉芽腫性疾病。常侵犯肺、雙側肺門淋巴結,也可以侵犯幾乎全身每個器官。部分病例呈自限性,大多預後良好。

 

【流行病學】:

由於部分病例無症狀和可以自然痊癒,所以沒有確切的流行病學資料。美國估計的年發病率為(11-40/10萬。發病率有明顯的地區和種族差異,寒冷地區多於熱帶地區,黑人多於白人,多見於中青年人。

 

【病因和發病機制】:

病因尚不清楚。特殊病原體的感染(如分枝桿菌、丙酸桿菌、病毒、衣原體等)、自身免疫、吸人有機/無機微粒等,均可能是致病因素。也可能是在特殊基因類型的基礎上對致病因素的特殊反應形式。

 

發病機制尚不明確,細胞免疫功能和體液免疫功能紊亂可能參與了結節病的發病過程。炎症反應的始動、類上皮結節的形成和肺纖維化的過程,與多種炎症細胞的啟動和細胞因數及炎症介質的活化與釋放有關。致病因素可能首先啟動肺泡內巨噬細胞(AM)和T輔助細胞(CD4+)。被啟動的上述細胞釋放IFN-rTNF -a及白細胞介素-1IL-1)、IL-12IL-18等細胞因數和炎症介質,趨化和啟動淋巴細胞,啟動一系列的細胞免疫和體液免疫異常。被啟動的淋巴細胞可以釋放單核細胞趨化因數、白細胞抑制因數和巨噬細胞炎症蛋白,促進單核細胞的聚集。隨著病變的發展,肺泡炎的細胞成分不斷減少,而由巨噬細胞衍生的上皮樣細胞逐漸增多,在其合成和分泌的肉芽腫激發因(granu10ma-inciting factor)等的作用下,逐漸形成非乾酪性結節病肉芽腫。後期,巨噬細胞釋放的纖維連接素(fibronectinFn)能吸引大量的成纖維細胞(Fb),並使其和細胞外基質黏附,加上其所分泌的成纖維細胞生長因數(fibroblasts growth factorFGF),促使成纖維細胞數增加;與此同時,周圍的炎症和免疫細胞進一步減少以致消失,導致肺的廣泛纖維化。

 

總之,結節病是致病因素與機體細胞免疫和體液免疫功能相互抗衡的結果,受個體差異(年齡、性別、種族等)、遺傳因素、激素、人類白細胞抗原(HLA)和機體免疫反應調節的影響,並視其產生的促炎因數和拮抗因數之間的失衡狀態決定肉芽腫的發展和消退,從而表現出結節病的不同病理過程和自然緩解的趨勢。近年來還證實了HLA-DRB1HLA-B等位基因、T細胞受體(TCR)、免疫球蛋白(Ig)、血管緊張素轉換酶(ACE)等基因多態性與結節病密切相關。

 

【病理】:

結節病的病理特點是非乾酪樣壞死性類上皮肉芽腫。肉芽腫的中央部分主要是多核巨噬細胞和類上皮細胞,後者可以融合成朗格漢斯巨細胞。周圍有淋巴細胞浸潤,而無乾酪樣病變(圖2-10-3)。在巨噬細胞的胞漿中可見有包涵體,如卵圓形的舒曼(Schaumann)小體、雙折光的結晶和星狀小體(asteroid body)(彩圖2-1-4)。初期病變可見有較多的單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等炎症細胞浸潤,累及肺泡壁和間質。隨著病情的進展,炎症細胞減少,非特異性的纖維化逐漸加重。

 


 

 

類上皮肉芽腫的組織形態學並非結節病的特異性表現,也可見於分枝桿菌和真菌感染,或為異物或外傷的組織反應,亦可見於鈹肺、第三期梅毒、淋巴瘤和外源性變態反應性肺泡炎等。

 

【臨床表現】:

結節病的臨床表現和自然病程均有較大的個體差異,因起病的緩急和累及器官的多少而不同。90%以上的病例累及肺和胸內淋巴結。約50%的病例無症狀,只是於胸部X光檢查時發現。早期結節病的特點是臨床症狀較輕而胸部X光異常明顯,後期主要是肺纖維化導致的呼吸困難。早期常見的呼吸道症狀和體徵有咳嗽、無痰或少痰,偶有少量血絲痰,可有乏力、低熱、盜汗、食欲減退、體重減輕等。病變廣泛時可出現胸悶、氣急,甚至發紺。肺部體徵不明顯,部分患者有少量濕囉音或撚發音。如結節病累及其他器官,可發生相應的症狀和體徵。皮膚的常見表現為結節性紅斑(多見於面頸部、肩部或四肢)、凍瘡樣狼瘡、麻疹、丘疹等。眼部受累者可有虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜-結膜炎等。也可以累及外周淋巴結、肝、脾、骨關節、肌肉、心臟、神經中樞等,而出現相應的症狀體徵。

 

【實驗室和其他檢查】:

(一)血液檢查

無特異性變化。可有血沉增快、血清球蛋白部分增高(以IgG增高者多見)和C反應蛋白增高等。在活動期可有淋巴細胞中度減少、血鈣增高、血清尿酸增加、血清鹼性磷酸酶增高、血清血管緊張素轉換酶(sACE)活性增加(正常值為17.6-34U/ml)、血清中白介素-2受體(IL-2R)和可溶性白介素-2受體(sIL-2R)增高,對診斷和判斷活動性有參考意義。

 

 (二)結核菌素試驗(PPD

2/3的結節病患者對5IU結核菌素的皮膚試驗呈陰性或極弱反應。

 

(三)X光檢查

異常的胸部X光表現常是結節病的首要發現,約有90%以上的患者伴有胸片改變。肺門、支氣管旁、縱隔淋巴結腫大和肺部浸潤影是主要的表現。典型的改變是雙側對稱性肺門淋巴結明顯腫大,呈土豆狀,邊界清晰,密度均勻。肺部病變多數為兩側彌漫性網狀、網結節狀、小結節狀或片狀陰影。後期可發展成肺間質纖維化或蜂窩肺。CT(尤其是HRCT)更能準確地估計結節病的類型、肺間質病變的程度和淋巴結腫大情況。結節病的淋巴結腫大通常無融合和壞死,也不侵犯鄰近器官,有助於與淋巴瘤、淋巴結結核等疾病鑒別。

根據X光胸片對結節病分5期,以Ⅰ期和Ⅱ期為常見。

0 期:肺部X光檢查陰性,肺部清晰。

Ⅰ期:兩側肺門和(或)縱隔淋巴結腫大,常伴右主支氣管旁淋巴結腫大,肺內無異常。

Ⅱ期:肺門淋巴結腫大,伴肺浸潤影。

Ⅲ期:僅見肺部浸潤影,而無肺門淋巴結腫大。

Ⅳ期:肺纖維化、肺大皰和肺囊腫的改變。

以上分期是相對的,也不一定按照順序發生,Ⅲ期不一定從Ⅱ期發展而來。

 

(四)活體組織檢查

是診斷結節病的重要方法。如果皮膚和淺表淋巴結受累,則是首選的活檢部位。胸內型結節病,可以選擇支氣管黏膜和經纖維支氣管鏡肺活檢,即使在直視下或X光胸片沒有明確病變的部位取活檢,陽性率也可以達到70-90%。摘取多處組織活檢可提高診斷陽性率。

 

(五)肺功能檢查

初期無變化,隨病變發展可出現肺彈性減退、限制性通氣功能障礙(肺活量、肺總量下降)和彌散功能障礙。喉、氣管、支氣管受累或肺囊性纖維化時可引起阻塞性通氣障礙,從而產生混合性通氣功能障礙。

 


 

 

【診斷】:

結節病的診斷應符合三個條件:患者的臨床表現和X光表現與結節病相符合;活檢證實有非乾酪樣壞死性類上皮結節;除外其他原因引起的肉芽腫性病變。

建立診斷以後,還需要判斷累及器官的範圍、分期(如上述)和活動性。活動性判斷缺乏嚴格的標準。起病急、臨床症狀明顯、病情進展較快、重要器官受累、血液生化指標異常[血清血管緊張素轉換酶(sACE)活性增高、高血鈣、高尿鈣症、血清SIL-2R升高等],提示屬於活動期。

 

【鑒別診斷】:

應與下列疾病鑒別:

(一)肺門淋巴結結核

患者較年輕,常有中毒性症狀,結核菌素試驗多為陽性,肺門淋巴結腫大一般為單側性。有時伴有鈣化。可見肺部原發病灶。CT可見淋巴結中心區有壞死。

 

(二)淋巴瘤

常見的全身症狀有發熱、消瘦、貧血等,胸膜受累,出現胸腔積液,胸內淋巴結腫大多為單側或雙側不對稱腫大,淋巴結可呈現融合,常累及上縱隔、隆突下等處的縱隔淋巴結。腫瘤組織可侵犯鄰近器官,如出現上腔靜脈阻塞綜合徵等。結合其他檢查及活組織檢查可作鑒別。

(三)肺門轉移性腫瘤

肺癌和肺外癌腫轉移至肺門淋巴結,皆有相應的症狀和體徵。對可疑原發灶作進一步的檢查可助鑒別。

 

(四)其他肉芽腫病

如外源性過敏性肺泡炎、鈹肺、矽沉著病、感染性、化學性因素所致的肉芽腫,應與結節病相鑒別,結合臨床資料及有關檢查綜合分析判斷。

 

【治療】:

因部分患者可自行緩解,對於胸內型結節病,病情穩定、無症狀且肺功能正常的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者無需立即治療。每3個月復查胸片和肺功能等,無進展則不需治療。當累及心臟、腎臟、神經系統,眼部(局部用藥無效時)以及高鈣血症、有症狀的Ⅱ期和Ⅲ期肺部結節病時,可使用全身糖皮質激素治療。累及重要器官者,常用潑尼松4O-60mg/d,每4周將每天量減少10mg,減量至2Omg/d 後,緩慢減量。可以採用隔天一次頓服的方法。總療程一年以上。沒有累及重要器官或單純的胸內型結節病,起始劑量為潑尼松30-40mg/d,在2個月內逐漸減量至2Omg/d,隨後緩慢減量(如上述)。長期服用糖皮質激素者,應嚴密觀察激素的不良反應。當糖皮質激素治療無效或患者不能耐受其副反應時,可考慮使用其他免疫抑制劑和細胞毒藥物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。

 

【預後】:

與結節病的臨床類型有關。急性起病者,經治療或自行緩解,預後較好;而慢性進行性,多個器官功能損害、肺廣泛纖維化等則預後較差。死亡原因常為呼吸功能不全或心臟、中樞神經系統受累所致。有報導平均5年隨訪中34%的病例完全恢復,30%改善,20%不變,病情惡化和死亡各占8%。(鐘南山)

 

 

 

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