一、畸形學基本概念

 器官或組織的體積、形態、部位或結構的異常或缺陷,稱為畸形(malformation)。先天畸形是指出生時即存在的形態或結構上的異常。有單發畸形(如唇裂、多指等)和多發畸形之分。許多種多發畸形是在某一原因作用下特異地組合而發生的,成為畸形綜合征,目前已經識別診斷的畸形綜合征已達250餘種。能引起先天畸形發生的作用物,有化學性、物理性或生物性等物,稱為致畸因數或致畸原(teratogen)。

 

 目前已發現多種多樣的致畸形因數,它們的有害影響能在動物實驗中證實,僅少數可確證對人類有影響。因此,只能視之為對人類有很大的潛在危險,應予重視。

 

 在致畸因數作用下,是否發生畸形,結果如何,還取決於下列一些因素:

 

1.孕婦對致畸因數的感受性,在個體之間存在著差異。

 

2.胎兒發育的不同階段,對致畸因數的感受性不同,大多數致畸因數有其特定的作用階段。

 

3.致畸因數的作用機制有所不同,例如有些致畸藥物可抑制酶或受體的活性,有些是干擾分裂時期紡錘體的形成,還有的封閉能源並抑制能量的產生,進而抑制正常形態發生所需的代謝過程。許多藥物和病毒對某種組織、器官有特別親和性,故特別易侵及某種組織和器官,如所謂親神經性或親心臟性等,它們會損傷一些特定的器官,影響其發育。

 

4.致畸因數的損傷與劑量有關,通常是劑量越大,毒性越大。理論上講,應該有安全劑量。但實際上,由於致畸過程具有多方面的決定因素,難以一概而論,故已經確定的致畸劑在妊娠期間應絕對避免,因為尤其是對個體來講,難於判定絕對安全劑量。

 

5.致畸因數的作用後果,包括胎兒死亡、生長發育延遲、畸形或功能缺陷。究竟出現何種後果,則取決於致畸因數,母體及胎兒胎盤的相互作用如何。

 

二、胚胎的發育和畸形的形成

 前已提及,胎兒在發育的不同階段,對於致畸因數的感受性不同。畸胎的發生,特別要追溯到胚胎發育的早期階段。

 

1.植入前期(preimplantation stage):

 從受精到第6天。正常的受精卵(合子,zygote),頭3天在輸卵管中發育。受精後30小時才完成雙細胞階段,以後分裂速度增加,發育成桑椹球體。受精卵含有成人機體的所有基因成分,但它們絕大部分處於不啟動狀態,在受精卵進入發育的分裂階段,啟動的是那些與複製、生長、細胞間相互作用有關的基因。如果受精卵帶有異常的結構基因或者不正常地啟動了某些基因,將會導致早期胚胎細胞死亡。如果將發育成24個細胞的分裂球(blastomere)從細胞間加以分開,則可形成同卵孿生兒。由於分裂球的組成細胞均屬潛力均等的全能細胞,因此理論上講,如果丟失一個細胞可能並不帶來嚴重後果。但事實上也正由於它們彼此一致,一個細胞帶有致死性的基因,可能其他細胞也帶有同樣的致死性基因。啟動這種基因必然導致死亡。同時也正是由於這些細胞的彼此一致,一旦暴露於不利的外源性影響下,有害因數對所有細胞會產生同樣傷害,因而造成胚胎死亡。因此,通常認為有害環境因數對植入前期胚胎發揮著「全或無」的影響,也就是說或者胚胎死亡,或者存活,存活即意味著未受損傷,不會致畸。

 

2.植入期(implantation stage):

 從第1週末至第2週末。胚泡到達宮腔內膜並開始植入。在810天階段,如果受到損傷,有可能造成分裂中細胞的彼此不完全分離,因而形成聯胎(double monsters)。聯胎可以是對稱性的,也可以是不對稱性的,對稱性聯胎也可以說是分離不完全的孿生兒,它們在不同部位仍相連在一起,例如頭部、胸部或臀部。不對稱性聯胎是指一個孿生兒發育良好,而另一個則發育不良或僅有殘跡。發育不良者常表現異常,或在體外與發育良好者相連,或者存在於發育良好的體內,而成為「胎中胎」。一些先天性畸胎瘤,特別是骶尾部的,實際上是不對稱性的聯胎。

 


 

3.三胚層期至第2個月末:

 在植入期,已開始有內、外胚層的區分。從第3周至第1個月末,兩胚層之間又出現中胚層,各層並開始分化形成各原始的組織器官系統。細胞分化、遷移是這一階段的特點。畸胎的發生多起始於胚胎這一發育階段。第2個月各原始的器官系統逐步發育成形,各種形態發生上的異常以及廣泛而嚴重的畸形,多在這階段致成。因此胚胎的兩周至12周,是致畸因數損傷而造成先天畸形的關鍵時期。

 

4.胚胎3個月至產前

 從胚胎第3個月,各系統在已建立的相互聯繫條件下,受神經系統的支配,開始了原始的胎兒活動,主要器官系統趨於完整。此時,相對而言,對於致畸因數的作用有了抵抗力。但器官系統仍在不斷完善和功能適應。但已分化器官的功能成熟程度不同,因此也不能完全排除致畸因數的不良影響。從第4個月開始,胎兒進入迅速生長階段,胎兒生長受阻而造成的變形,有可能在這一時期形成。子宮內的羊膜帶(amniotic band),甚至子宮壁本身,都可能帶給胎兒損傷過程。

 

三、先天畸形的成因

 

1.遺傳因素:

形態發生是受遺傳因素控制的。先天畸形的發生絕大多數與遺傳有關,如染色體畸變、單基因遺傳、多基因遺傳等。

 

2.環境因素:

 畸胎學的研究不斷發現環境中的一些物質可以造成胎兒畸形。在分析某個致畸因數的致畸風險時,應該考慮該致畸因數的作用強弱、劑量大小、持續時間、孕母的遺傳背景以及當時的孕齡等。常見的致畸因數有:

 

1)輻射:

 其中離子電磁輻射有較強的致畸作用,包括α、β、γ和X射線,其致畸作用與各射線的穿透力有關。日常,人們都或多或少地接觸射線,有的人還因居住環境或職業關係可能接觸更多的射線,但對其致畸作用要具體分析。非電離性輻射,包括短波、微波及紫外線等,其致畸作用較弱。其中紫外線對DNA修復機制有缺陷的患者是一種致突變因數。

 

2X線:

 一般說,診斷性X線檢查,對胎兒的危害不大,但也與照射部位有關,例如膽囊造影只使胎兒接受0.000006Sv(注:Sv是劑量當量單位,1Sv100rem);而鈉灌腸造影檢查,由於直接照射骨盆,則可使胎兒接受0.0035Sv。另外,治療劑量要大得多。治療腦腫瘤、乳腺癌(單側)均可使胎兒接受0.09Sv,治療肺癌可接受0.25Sv。所以,用於治療的X線有致畸的危險。

 

3)同位素:

 各種組織對不同的同位素吸收量不同,例如口服5mci131I,甲狀腺可接受100Sv,而性腺只有0.12Sv;口服4mci 32P,1.0Sv進入骨髓、肝、脾,而其他部位則不過0.1Sv。另外,胎兒對同位素的吸收程度還與胎齡有關,例如胎兒在第10周,從迴圈中結合的碘比母親甲狀腺結合的還要多。因此孕婦必須用放射性碘進行診斷時,應在胎齡第56周之前進行,即在胎兒甲狀腺分化之前完成。

 

 X線、同位素、還有其他外源性離子輻射對分裂細胞的影響,包括殺傷細胞、抑制有絲分裂、改變細胞的正常遷移和彼此聯繫,以及造成染色體畸變和基因突變等。植入前期,大劑量照射可導致胚胎死亡,這是由於致死性染色體畸變或細胞分化受損所致。胚胎兩周後的任何時期接受超過1.0Sv的射線,均可造成器官畸形或生長受阻,其中以中樞神經系統最為敏感,0.25Sv時就可發生小頭畸形,智力低下,有實驗證明,不伴有神經系統導常的其他畸形,則可謂並非由輻射引起,此劑量目前為大多數所接受的致畸劑量標準,胎兒接受0.25Sv以上的照射,有致畸危險。美國學者大多數以0.1Sv作為閾值來推斷致畸危險。有時儘管不發生畸形,但輕微的損傷可引起智商降低,將來癌變也很難排除與輻射的關係。

 


 

3.病毒和感染:

 可致畸的病毒感染有風疹、巨細胞病毒感染、水痘及單純皰疹B。其他病毒感染的致畸問題,目前尚無足夠的證據。畸形兒是否與感染有關,可通過檢查IgM來判定,受感染的新生兒IgM上升。也可進行病原基因檢測。

 

1)風疹(rubella):

 前四周受感染,致畸危險為61%,58周時為26%,910周時為6%。風疹綜合征的畸形包括眼、耳、心、造血系統、中樞神經系統、肺、肝和骨。神經系統損傷如小頭、智力低下,眼的缺陷方面有視網膜病變、白內障、青光眼、小眼球等。

 

2)水痘(varicella):

 致畸危害只是在胚胎前16周或產前4天之內發生。前16周感染,可致畸,包括眼的缺陷如白內障、小眼球、視神經萎縮以及腦損傷和肢體發育不全等。分娩前4天孕婦感染水痘,有20%的新生兒死亡。

 

3)巨細胞病毒感染(cytomegalovirus infection):

 大約有10%的感染胎兒出現神經系統損傷。可有智力減低、耳聾。還可有低出生體重、小頭、肝脾腫大及血小板減少性紫癜、視神經萎縮等。進行病毒分離和尿中脫落細胞查找病毒包涵體,均可證明感染的存在。

 

4)弓形蟲感染(toxoplasma infection):

 主要表現為眼的疾患,90%有脈絡膜炎,50%~60%有癲癇、小頭和腦積水。即使感染得到控制,也常遺留眼或腦的損害。

 

4.化學藥物:

苯妥英鈉可致成輕、中度生長發育及智力障礙。妊娠期服用此藥,胎兒致畸危險為1/101/3。三甲雙酮(抗癲癇藥)會造成胎兒智力低下、發育緩慢、面部發育不良、唇齶裂、房間隔缺損及兩性畸形。孕婦服用丙酮苄羥香豆素(抗凝劑),可引起胎兒軟骨發育不良,多表現為低出生體重及智力低下,中樞神經系統有異常。早孕婦女服用此藥,胎兒約1/3發生畸形。氨基蝶呤(抗葉酸劑),曾被用於進行人工流產,未流產者可造成胎兒多發畸形,其衍生物氨甲蝶呤有同樣致畸作用。在抗生素藥物方面,四環素可與骨鹽形成複合物,使牙變色;鏈黴素可致胎兒耳聾。激素方面,雄激素去甲睾丸酮衍生物用於避孕,可使女胎男性化,對男胎無不利影響;雌激素複合物氯菧酚胺可致畸,使非整倍體增加,可出現椎骨、心臟、肢體的畸形;皮質激素有誘發缺肢、先天性心臟病的報導;胰島素可使神經管缺陷增多,還可造成先天性心臟病和肢體缺陷。

 

四、先天畸形的形成方式和類型

1.先天畸形的形成方式:

1)胚胎組織形成不良:

 在遺傳和環境致畸因素的影響下,使胚胎本身有著內的缺陷,因而造成組織器官形成不良,產生畸形。可單發或多發。

 

(2)變形(deformation):

 胚胎本身原無缺陷,各組織、器官早期發育原本正常,只是由於受到外來機械力作用,使原來正常發育的組織、器官受壓變形,出現畸形。

 

來自母親的機械壓力有:雙角子宮、子宮肌瘤、骨盆狹小等;

屬於胎兒方面的有:過早入盆、胎位不正和羊水過少、多胎、胎兒過大等。

 

3)胚胎組織或胎兒的發育過程受到外來作用的阻斷,造成畸形。

 最明顯的例子是近年發現的羊膜帶形成及其影響作用。羊膜帶可因羊膜在妊娠早期破裂而形成,由於羊膜帶與胎兒體表的粘連或纏繞,使早期發育著的胚胎或胎兒的組織、器官發育阻滯和破壞,產生畸形,形成羊膜帶阻斷症。

 

2.先天畸形類型:

先天畸形的種類很多,人類可識別的多發畸形已有300多種,這些不同表現的畸形,可按其形成方式歸納為五種主要類型來識別。

 

1)綜合征(syndrome):

 所謂綜合征是指一群或幾種畸形,經常共同出現在一個個體中。綜合征常起因於同一病因,如21三體可形成Down綜合征,風疹感染可引起風疹綜合征。

 

(2)聯合征(association):

 指一群或幾種畸形常伴同在一起,出現在同一個體中。但不如綜合征那樣恒定,也不是偶然的巧合,這樣一組畸形稱為聯合征。聯合征可能系不同病因所致。如VATER聯合征,由脊柱(V)、肛門(A)、氣管(T)、食管(E)、腎(R)等畸形聯合而成。

 

3)變形症(deformation):

 指外來機械力作用引起的變形。常見的有踝內收、脛骨扭曲等。

 

4)阻斷症(disruption):

 指胚胎或胎兒本身沒有內在缺陷,在發育中胎兒體外的某些因素如羊膜帶或體內血栓形成等,使組織、器官的發育受阻或破壞,造成畸形。羊膜帶常因妊娠前8周時羊水早破而形成,呈片狀或帶狀。羊膜帶產生的時間越早,危害越嚴重。大部分畸形出現在體表,即上述羊膜帶阻斷症。

 

5)序列征(sequence):

 在胚胎發育中,在某種因素影響下,先產生一種畸形,由此畸形進一步導致相關組織、器官的一系列畸形。這一連串發生的畸形稱為序列征。例如Robin-Pierre序列征,起始畸形為小下頜,因而舌被迫向後向上移位,致使齶板不能正常閉合,並使呼吸道受阻,出現一連串畸形。由單一組織發育不良形成的序列畸形,稱為畸形序列征;由變形引起的序列畸形,稱為變形序列征;由阻斷引起的序列畸形,稱為阻斷序列征。

 

 醫學遺傳學和畸胎學的研究,力圖闡明畸形發生的原因和機制,並為預防畸形尋找途徑。

 

目前行之有效的方法有:

 衛生宣教,家系調查,遺傳諮詢,畸形及風險預測,生物化學檢驗,羊水和絨毛檢查,基因檢測和細胞遺傳學分析以及臨床B型超聲波及胎兒鏡的應用等,已取得一定效果,尚有待進一步發展和完善。

 

 

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