血液系統疾病

 血液系統由血液和造血器官組成。

 血液由血漿及懸浮在其中的血細胞(紅細胞、白細胞及血小板)組成。

 出生後主要造血器官是骨髓,胸腺,脾和淋巴結。

 

【造血幹細胞和造血】:

 幹細胞(stem cell)根據其分化潛能可分為全能(totipotent)幹細胞,即受精卵(fertilized egg);亞全能(pluripotent)幹細胞,即胚胎(embryo)幹細胞;胚胎幹細胞繼續分化,形成組織定向的多能(multipotent)幹細胞。出生後保留在體內的多能幹細胞又稱為成體幹細胞(adult stem cell)。造血幹細胞(hemapoietic stem cell,HSC)是一種多能幹細胞,是各種血液細胞與免疫細胞的起始細胞。在胚胎9~10天,中胚層開始出現HSC,形成造血位點,以後逐步發育成卵黃囊中的血島。胚胎成形後進入胎肝造血期,HSC主要分佈在胎肝。臍帶血、胎盤血是胎兒期外周血的一部分,也含有HSC。出生後,骨髓成為主要的造血器官,造血幹細胞作為一種成體幹細胞,主要保留在骨髓。外周血僅含少量HSC。

 大部分HSC處於靜止期(G0期),部分進人增殖狀態。增殖時自我複製與多向分化之間保持動態平衡。動態平衡的實現,可能與HSC不對稱分裂或細胞因數調節有關。即幹細胞一分為二時,其一仍保持幹細胞自我複製的特性,而另一則具備相對成熟的特性,能向各系細胞分化。這樣,HSC在體內形成數量和特性穩定的HSC池,同時還能分化成各種血細胞。HSC經過分化後,其自我複製能力下降,多向分化能力向定向分化發展,此時多能HSC過渡成為定向幹細胞,即祖細胞(progenitor)。一旦幹細胞分化為早期祖細胞時,就可以進行對稱性有絲分裂,而大量擴增。祖細胞只能分化成某些細胞,而且自我複製能力減弱,因此只能短期維持造血。長期維持完整造血則依賴具有多向分化能力的HSC。

 可以根據表面抗原的特徵來識別HSC。髓系的祖細胞有CD34、CD33等抗原,淋巴系的祖細胞除CD34外還有CD38和HLA-DR等抗原。多潛能HSC的表面有CD34抗原,但缺乏屬於各系細胞特有的抗原(Lin抗原)。現在瞭解到CD34+細胞占骨髓有核細胞的1%,在外周血中大約是0.05%。

 骨髓基質細胞、細胞因數及細胞外基質組成了造血微環境。基質細胞指骨髓中的網狀細胞、內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和脂肪細胞。這些細胞產生細胞因數,調節HSC的增殖與分化,為HSC提供營養和黏附的場所。一般認為分化後期細胞的受體特異性較強,只接受專一的細胞因數作用,如粒系集落刺激因數(G-CSF)促進中性粒細胞分化、成熟。但早期HSC上的細胞因數受體特異性較差,為細胞因數競爭受體創造了條件。如臨床上大劑量使用紅細胞生成素(EPO)時有較多受體與之結合,可使較多的HSC向紅系分化而造成白細胞減少。細胞外基質指骨髓中膠原、蛋白多糖及糖蛋白。膠原形成支架,構築造血空間。蛋白多糖粘於細胞表面,選擇性結合細胞因數。糖蛋白促進細胞黏附,控制細胞移動。造血幹細胞經靜脈輸入能很快歸巢(homing)至骨髓,也與其表達各種黏附蛋白有關。

 我們通常通過細胞培養的方法來研究HSC。對比較成熟的祖細胞,可以通過觀察集落形成細胞(CFC)來瞭解。體外半固體培養時可形成粒單系集落形成單位(CFU-GM)、紅系爆式集落形成單位(BFU-E)、紅系集落形成單位(CFU-E)和混合集落形成單位(CFU-Mix或CFU-GEMM)。對於比較早期的祖細胞,體外培養可觀察原始細胞集落形成單位(CFU-blast cell)、高度增殖能力的集落形成細胞(high proliferative potential-CFC,HppCFC)以及長期培養起始細胞(10ng term culture-initiating cell,LTCIC)。可以通過人HSC在鼠體內脾集落形成單位(CFU-S)或重建造血的異種移植等途徑,來觀察多能HSC的造血功能。

 

【淋巴系統和單核-巨噬細胞系統】:

(一)淋巴系統

 是免疫系統的一部分。中樞淋巴器官包括胸腺、胚胎肝及出生後骨髓;周圍淋巴器官指淋巴結、扁桃體、脾及沿消化道、呼吸道分佈的淋巴組織等,與造血系統相通並有一定的重疊。在骨髓中造血幹細胞分化生成淋巴細胞,其中T細胞在胸腺中成熟,參與細胞免疫;B細胞在骨髓中成熟,又稱抗體形成細胞,組成體液免疫的主要部分。淋巴細胞迴圈於血液和淋巴系統內。在免疫應答過程中,淋巴細胞在周圍淋巴器官中增殖和分化,成為形態與功能特殊的B免疫細胞,如套細胞、濾泡細胞、原始免疫細胞、原始中心細胞、中心細胞、邊緣帶細胞、淋漿細胞、漿細胞及具有免疫功能的T淋巴細胞亞群等。除少數記憶細胞外,其他淋巴細胞的壽命均很短。

(二)單核-巨噬細胞系統

 是血液系統的延伸,也是免疫系統一部分,相當於以往Aschoff所稱的網狀內皮系統。該系細胞共同起源於骨髓中造血幹細胞分化產生的粒、單系祖細胞。有共同的結構與功能,細胞膜上有免疫球蛋白和補體的受體,有活躍的吞噬功能及體外黏附玻璃的能力。在不同的組織中該系統的細胞各具特點,骨髓內的原、幼單核細胞能分化成熟為血液中的單核細胞;血中的單核細胞遊走至組織即成為巨噬細胞,又稱組織細胞。淋巴結、脾和結締組織的固定和遊走巨噬細胞,肺泡巨噬細胞,肝的Kupffer細胞以及神經系統的小神經膠質細胞等也屬於單核-巨噬細胞系統。該系統還參與鐵、脂肪和蛋白質代謝,並通過清除被啟動的凝血因數而成為抗凝系統的重要組成部分。

 


 

 

【血液系統疾病】:

 指原發(如白血病)或主要累及(如缺鐵性貧血)血液和造血器官的疾病。分類如下:

(一)紅細胞疾病

如各類貧血和紅細胞增多症等。

(二)粒細胞疾病

如粒細胞缺乏症、中性粒細胞分葉功能不全(Pelger-Hüet畸形)、惰性白細胞綜合徵及類白血病反應等。

(三)單核細胞和巨噬細胞疾病

如炎症性組織細胞增多症、惡性組織細胞病等。

(四)淋巴細胞和漿細胞疾病

如各類淋巴瘤、急慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤等。

(五)造血幹細胞疾病

如再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合徵、骨髓增殖性疾病以及急性非淋巴細胞白血病等。

(六)脾功能亢進

(七)出血性及血栓性疾病

如血管性紫癜、血小板減少性紫癜、凝血障礙性疾病、彌散性血管內凝血以及血栓性疾病等。

血液病學(hemato10gy)除了血液系統疾病外還包括輸血醫學(transfusion medicine)。本篇也包含輸血與輸血反應這一章。

 

【血液系統疾病的診斷方法】:

 雖然血液病診斷的最後明確有賴於實驗室檢查,但詳細的病史詢問和體格檢查可獲得血液病診斷的重要線索,不容忽視。例如臨床出現貧血,黃疸及脾大提示慢性溶血;反覆感染不易控制者,常應考慮粒細胞缺乏或功能缺陷;鼻出血、牙齦滲血或月經過多,常可能是出血性疾病的首發表現。個人史中,必須瞭解服用藥物及有無毒物或放射性核素接觸史。遺傳性疾病有時還需做家系調查。

 全面體格檢查中重點注意肝、脾及淋巴結腫大。特發性血小板減少性紫癜常呈四肢皮膚、瞼結膜及口腔黏膜瘀點和瘀斑;血友病常有關節或深部肌肉血腫。應注意縱隔寬度、胸骨壓痛、骨質破壞、眼球突出、牙齦腫脹、皮膚結節等。

 

【實驗室檢查】:

 是血液系統疾病診斷的重要環節。正確的血細胞計數、血紅蛋白測定以及血塗片細胞形態學的詳細觀察是最基本的診斷方法。骨髓穿刺液塗片檢查是血液病診斷中必不可少的步驟,對於急性白血病、巨幼細胞貧血和粒細胞缺乏症等,骨髓細胞形態學改變是主要的診斷依據。淋巴結和腫塊的病理學檢查則是淋巴瘤等病的確診依據。用細胞化學方法可將細胞內核酸、糖原、脂類、各種酶做半定量染色,以協助確定細胞性質。高解析度透射電鏡及掃描電鏡可深入瞭解病變細胞的超微結構。流式細胞儀或免疫酶標法檢測細胞表型,染色體畸變和分帶檢查、免疫螢光原位雜交(FISH)、PCR檢測融合基因可協助白血病及淋巴瘤的分型診斷。

 

其他實驗室檢查包括:

  凝血試驗以測定血漿凝血因數、纖溶及抗凝系統活力;

  溶血試驗及血紅蛋白電泳診斷各種溶血性貧血;

  紅細胞酶測定診斷紅細胞酶(如葡萄糖6磷酸脫氫酶)缺陷情況;

  血清鐵蛋白及血清鐵測定瞭解體內貯鐵和鐵代謝情況;

  血液免疫學檢查,如抗人球蛋白試驗、紅細胞血型測定、免疫電泳檢查單株免疫球蛋白存在的情況和酶標法測定各種細胞因數;

  放射性核素測定紅細胞壽命等。

 

【影像診斷】:

 如超聲顯像、放射性核素進行脾、淋巴系統及骨骼顯像掃描、電子電腦體層顯像(CT)、磁共振顯像(MRI)、正電子發射電腦體層顯像CT(PETCT)等,對不同的血液病都有其相應的重要診斷價值。

 

【血液系統疾病的治療】:

 


 

(一)去除病因:使患者脫離致病因素的作用。

(二)保持正常血液成分及其功能

1.補充造血所需營養如營養性巨幼細胞貧血時,補充葉酸或維生素B12;缺鐵性貧血時補充鐵劑;補充維生素K,促使肝合成凝血因數Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X等。

2.刺激造血:如慢性再生障礙性貧血時應用雄激素刺激造血。使用紅細胞生成素(EPO)治療腎性貧血,用粒系集落刺激因數(G-CSF)和血小板生成素(TPO)加速化療後白細胞和血小板減少的恢復等。

3.切脾去除體內最大的單核巨噬細胞系統的器官,減少血細胞的破壞與阻留,從而延長血細胞的壽命。切脾對遺傳性球形細胞增多症所致的溶血性貧血有確切療效。

4.過繼免疫:如給予干擾素或在異基因造血幹細胞移植後的供者淋巴細胞輸注(DLI)。

5.成分輸血及抗生素的使用:嚴重貧血或失血時輸注紅細胞,血小板減少有出血危險時補充血小板,血友病A有活動性出血時補充因數Ⅷ。白細胞減少有感染時予以有效的抗感染藥物治療。

(三)去除異常血液成分和抑制異常功能

1.化療和放療:使用各種化學合成藥和γ射線、X射線等電離輻射殺滅白血病或淋巴瘤細胞。由於化療藥物和電離輻射並非特異性殺滅腫瘤細胞,所以對正常細胞及臟器功能也帶來傷害。此外,化療藥物和電離輻射不僅有抗腫瘤作用,而且也是誘變劑及致癌劑,長期或大量使用不可不慎。

2.誘導分化:1986年我國科學家發現全反式維A酸、三氧化二砷能誘導早幼粒白血病細胞凋亡並使其分化成正常成熟的粒細胞,但不影響正常組織和細胞,這是特異性去除白血病細胞的新途徑。

3.治療性血液成分單采通過血細胞分離器,選擇性地去除血液中某一成分,可用以治療骨髓增殖性疾病、白血病等。用血漿置換術可治療巨球蛋白血症、某些自身免疫病、同種免疫性疾病及血栓性血小板減少性紫癜等。

4.免疫抑制:使用糖皮質激素、環孢素及抗淋巴細胞球蛋白等減少淋巴細胞數量,抑制其異常功能以治療自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血及異基因造血幹細胞移植時發生的移植物抗宿主病等。

5.抗凝及溶栓治療:如彌散性血管內凝血(DIC)時為防止凝血因數進一步消耗,採用肝素抗凝。血小板過多時為防止血小板異常聚集,可使用雙嘧達莫等藥物。一旦血栓形成,可使用尿激酶、t-PA等溶栓,以恢復血流通暢。

(四)造血幹細胞移植(HSCT)

去除異常的骨髓造血組織,然後植入健康的造血幹細胞,使之重建造血與免疫系統。這是一種可能根治血液系統惡性腫瘤和遺傳性疾病等的綜合性治療方法。

 

【血液病學的進展】:

造血幹細胞是最早用於臨床的成體幹細胞。隨著幹細胞的研究,初步形成組織器官工程學或再生醫學。形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學(MICM)綜合診斷法,已用於白血病和淋巴瘤的分型診斷。上世紀60年代用MOPP方案治療霍奇金淋巴瘤,部分患者達到長期無病生存,為化療治癒腫瘤開創了先例。近年來在臨床上成功地應用了靶向治療藥物:如針對PML/RARα基因的全反式維A酸治療早幼粒細胞白血病,抗CD20的利妥昔單抗治療B淋巴細胞疾病,能特異阻斷BCR-ABL融合蛋白上酪氨酸殘基磷酸化、抑制BCR-ABL陽性細胞增殖的伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病等。由於重組DNA技術的成熟,EPO、G-CSF、TPO及干擾素廣泛用於臨床,提高了治療效果。此外,對凝血和止血分子生物學方面的研究,紅細胞膜結構、成分和功能的研究,近年來都卓有成效。現代生命科學和血液病學相得益彰,相互促進。(謝毅)

 

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