型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA，簡稱再障）通常指原發性骨髓造血功能衰竭綜合徵，病因不明。主要表現為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血、出血、感染。免疫抑制治療有效。

根據患者的病情、血象、骨髓象及預後，可分為重型（SAA）和非重型（NSAA）。曾有學者將非重型進一步分為中間型和輕型，從重型中分出極重型（VSAA）。國內學者曾將AA分為急性型（AAA）和慢性型（CAA）；1986年以後，又將AAA改稱為重型再障-I型（SAA-I），將CAA進展成的急性型稱為重型再障-Ⅱ型（SAA-Ⅱ）。

【流行病學】：

AA的年發病率在歐美為（4.7～13.7）/100萬人口，日本為（14.7～24.0）/100萬人口，我國為7.4/100萬人口；可發生於各年齡段，老年人發病率較高；男、女發病率無明顯差別。

【病因和發病機制】：

發病原因不明確，可能為：

　　ㄅ、病毒感染，特別是肝炎病毒、微小病毒B19等；

　　ㄆ、化學因素，氯黴素類抗生素、磺胺類藥物及殺蟲劑引起的再障與劑量關係不大，但與個人敏感有關。

發病機制有以下三方面。

（一）造血幹祖細胞缺陷

包括量和質的異常。AA患者骨髓CD34＋細胞較正常人明顯減少，減少程度與病情相關；其CD34＋細胞中具有自我更新及長期培養啟動能力的「類原始細胞（blast-like）」明顯減少。AA造血幹祖細胞集落形成能力顯著降低，體外對造血生長因數（HGFs）反應差，免疫抑制治療後恢復造血不完整。部分AA有單克隆造血證據，且可向PNH、骨髓增生異常綜合徵（MDS）甚至白血病轉化。

（二）造血微環境異常

AA患者骨髓活檢除發現造血細胞減少外，還有骨髓「脂肪化」、靜脈竇壁水腫、出血、毛細血管壞死；部分AA骨髓基質細胞體外培養生長情況差，分泌的各類造血調控因數明顯不同於正常人；骨髓基質細胞受損的AA造血幹細胞移植不易成功。

（三）免疫異常

AA患者外周血及骨髓淋巴細胞比例增高，T細胞亞群失衡，T輔助細胞I型（Th1）、CD8＋T抑制細胞、CD25＋T細胞和γδTCR＋T細胞比例增高。T細胞分泌的造血負調控因數（IFN-γ、TNF）明顯增多，髓系細胞凋亡亢進。細胞毒性T細胞分泌穿孔素直接殺傷造血幹細胞而使髓系造血功能衰竭。多數患者用免疫抑制治療有效。

以往認為，在一定遺傳背景下，AA可能通過三種機制發病：原發、繼發性造血幹祖細胞（種子）缺陷、造血微環境（土壤）及免疫（蟲子）異常。近年來認為AA的主要發病機制是免疫異常。T細胞功能異常亢進，細胞毒性T細胞直接殺傷和淋巴因數介導的造血幹細胞過度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要發病機制。造血微環境與造血幹祖細胞量的改變是異常免疫損傷的結果。所謂造血幹祖細胞質異常性「AA」實乃部分與AA相似，未能鑒別出來的PNH、MDS、Fanconi貧血等。

【臨床表現】：

（一）重型再生障礙性貧血（SAA）

起病急，進展快，病情重；少數可由非重型AA進展而來。

1．貧血：蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等症狀進行性加重。

2．感染：多數患者有發熱，體溫在39℃以上，個別患者自發病到死亡均處於難以控制的高熱之中。以呼吸道感染最常見，其次有消化道、泌尿生殖道及皮膚、黏膜感染等。感染菌種以革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌為主，常合併敗血症。

3．出血：皮膚可有出血點或大片瘀斑，口腔黏膜有血泡，有鼻出血、牙齦出血、眼結膜出血等。深部臟器出血時可見嘔血、咯血、便血、血尿、陰道出血、眼底出血和顱內出血，後者常危及患者的生命。

（二）非重型再障（NSAA）

起病和進展較緩慢，貧血、感染和出血的程度較重型輕，也較易控制。久治無效者可發生顱內出血。

【實驗室檢查】：

（一）血象

呈全血細胞減少。

（二）骨髓象

多部位骨髓增生減低，粒、紅系及巨核細胞明顯減少且形態大致正常，淋巴細胞、網狀細胞及漿細胞等非造血細胞比例明顯增高。骨髓小粒無造血細胞，呈空虛狀，可見較多脂肪滴。骨髓活檢顯示造血組織均勻減少，脂肪組織增加。

（三）發病機制檢查

CD4＋細胞：CD8＋細胞比值減低，Th1：Th2型細胞比值增高，CD8＋T抑制細胞、CD25+T細胞和γδTCR＋T細胞比例增高，血清IFN-γ、TNF水準增高；骨髓細胞染色體核型正常，骨髓鐵染色示貯鐵增多，中性粒細胞鹼性磷酸酶染色強陽性；溶血檢查均陰性。

【診斷與鑒別診斷】：

（一）診斷

1．AA診斷標準：

　　ㄅ、全血細胞減少，網織紅細胞百分數＜0.01，淋巴細胞比例增高；

　　ㄆ、一般無肝、脾腫大；

　　ㄇ、骨髓多部位增生減低，造血細胞減少，非造血細胞比例增高，骨髓小粒空虛。有條件者做骨髓活檢，可見造血組織均勻減少；

　　ㄈ、除外引起全血細胞減少的其他疾病，詳見鑒別診斷；

　　ㄉ、一般抗貧血治療無效。

2．AA分型診斷標準：SAA，發病急，貧血進行性加重，嚴重感染和出血。血象具備下述三項中兩項：

　　ㄅ、網織紅細胞絕對值＜15×109/L，

　　ㄆ、中性粒細胞＜0.5×109/L，

　　ㄇ、血小板＜20×109/L。骨髓增生廣泛重度減低。NSAA指達不到SAA診斷標準的AA。

（二）鑒別診斷：

1．與其他類型的再障鑒別

（1）遺傳性AA，如Fanconi貧血（FA）、家族性增生低下性貧血（Estren-Dameshek貧血）及胰腺功能不全性AA（Schwachman-Diamond綜合徵）等，家族史往往可以提供發生貧血的遺傳背景。FA，又稱先天性AA，表現為一系或兩系或全血細胞減少，可伴發育異常：皮膚色素沉著、骨骼畸形、器官發育不全等。有可能發展為MDS、急性白血病及其他各類腫瘤性疾病。實驗室檢查可發現「Fanconi基因」，細胞染色體受絲裂黴素C作用後極易斷裂。

（2）繼發性AA，有明確誘因。各種電離輻射、化學毒物和藥物等暴露史對繼發性再障診斷至關重要。長期接觸X射線、γ射線及放射性核素等可影響DNA的複製，抑制細胞有絲分裂，干擾骨髓細胞生成，使造血幹細胞數量減少。抗腫瘤化療藥物以及苯等對骨髓的抑制與劑量相關，是引起繼發性再障比較肯定的因素。一些嚴重疾病如腎衰竭，敗血症和腫瘤浸潤骨髓的晚期也可呈現AA。

2．與其他全血細胞減少的疾病鑒別

（1）陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）：典型患者有血紅蛋白尿發作，易鑒別。不典型者無血紅蛋白尿發作，全血細胞減少，骨髓可增生減低，易誤診為AA。但對其隨訪檢查，終能發現酸溶血試驗（Ham試驗）、蛇毒因數溶血試驗（CoF試驗）或微量補體溶血敏感試驗（mCLST）陽性。流式細胞儀檢測骨髓或外周血細胞膜上的CD55、CD59表達明顯下降。

（2）骨髓增生異常綜合徵（MDS）：MDS的某些亞型有全血細胞減少，網織紅細胞有時不高甚至降低，骨髓也可低增生，這些易與AA混淆。但病態造血現象，早期髓系細胞相關抗原（CD13、CD33、CD34）表達增多，造血祖細胞培養集簇增多集落減少，染色體核型異常等有助與AA鑒別。

（3）自身抗體介導的全血細胞減少：包括Evans綜合徵和免疫相關性全血細胞減少。前者可測及外周成熟血細胞的自身抗體，後者可測及骨髓未成熟血細胞的自身抗體。這兩類患者可有全血細胞減少並骨髓增生減低，但外周血網織紅細胞或中性粒細胞比例往往不低甚或偏高，骨髓紅系細胞比例不低且易見「紅系造血島」，Th1：Th2降低（Th2細胞比例增高）、CD5＋B細胞比例增高，血清IL-4和IL-10水準增高，對糖皮質激素和大劑量靜脈免疫球蛋白的治療反應較好。

（4）急性造血功能停滯：本病常在溶血性貧血或感染發熱的患者中發生，全血細胞尤其是紅細胞驟然下降，網織紅細胞可降至零，骨髓三系減少，與SAA相似。但骨髓塗片尾部可見巨大原始紅細胞，病程呈自限性，約1月後可自然恢復。

（5）急性白血病（AL）：白細胞減少和低增生性AL因早期肝、脾、淋巴結不腫大，外周兩系或三系血細胞減少，易與AA混淆。仔細觀察血象及多部位骨髓，可發現原始粒、單、或原始淋巴細胞明顯增多，如能發現白血病的融合基因對鑒別幫助更大。

（6）間變性大細胞淋巴瘤和惡性組織細胞病常有全血細胞減少，但是高熱為非感染性，肝、脾、淋巴結腫大，黃疽、出血較重。多部位骨髓檢查可找到異常淋巴細胞或組織細胞。

【治療】：

（一）支持治療

1．保護措施：預防感染，注意飲食及環境衛生，SAA需要保護性隔離；避免出血，防止外傷及劇烈活動；不用對骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物；必要的心理護理。

2．對症治療

（1）糾正貧血：通常認為血紅蛋白低於60g/L，且患者對貧血耐受較差時，可輸注紅細胞，但應防止輸血過多。

（2）控制出血：可用酚磺乙胺（止血敏），氨基己酸（泌尿生殖系統出血患者禁用）。女性子宮出血可肌注丙酸睾酮。輸濃縮血小板對血小板減少引起的嚴重出血有效。當血小板輸注無效時，可輸HLA配型相配的血小板。肝臟疾病如有凝血因數缺乏時應予糾正。

（3）控制感染：及時採用經驗性廣譜抗生素治療，同時取感染部位的分泌物或尿、大便、血液等做細菌培養和藥敏試驗，藥敏試驗有結果後應換用敏感的抗生素。長期廣譜抗生素治療可誘發真菌感染和腸道菌群失調。真菌感染可用兩性黴素B等抗真菌藥物。

（4）護肝治療：AA常合併肝功能損害，應酌情選用護肝藥物。

（二）針對發病機制的治療

1．免疫抑制治療

（1）抗淋巴/胸腺細胞球蛋白（ALG/ATG）：用於SAA。馬ALG 10～15mg/（kg•d）連用5天或兔ATG 3～5mg/（kg•d）連用5天；用藥前需做過敏試驗，靜脈滴注ATG不宜過快，每日劑量應維持點滴12～16小時，用藥過程中用糖皮質激素防治過敏反應和血清病；可與環孢素（CsA）組成強化免疫抑制方案。

（2）環孢素：6mg/（kg•d）左右，療程一般長於1年。應參照患者的血藥濃度、造血功能、T細胞免疫恢復情況、藥物不良反應（如肝、腎功能損害、牙齦增生及消化道反應）等調整用藥劑量和療程。

（3）其他：CD3單克隆抗體、麥考酚嗎乙酯（MMF，驍悉）、環磷醯胺、甲潑尼龍等治療SAA。

2．促造血治療

（1）雄激素：

　　ㄅ、司坦唑醇（康力龍）2mg，每日3次；

　　ㄆ、十一酸睾酮（安雄）40～80mg每日3次；

　　ㄇ、達那唑0.2g，每日3次；

　　ㄈ、丙酸睾酮100mg/d肌注。應視藥物的作用效果和不良反應，如男性化、肝功能損害等調整療程及劑量。

（2）造血生長因數：特別適用於SAA。重組人粒系集落刺激因數（G-CSF），劑量為5μg/（kg•d）；重組人紅細胞生成素（EPO），常用50～100U/（kg•d）。一般在免疫抑制治療SAA後使用，劑量可酌減，維持3個月以上為宜。

3．造血幹細胞移植：對40歲以下、無感染及其他併發症、有合適供體的SAA患者，可考慮造血幹細胞移植。

【預防】：

加強勞動和生活環境保護。

【預後】：

如治療得當，NSAA患者多數可緩解甚至治癒，僅少數進展為SAA型。SAA發病急、病情重、以往病死率極高（＞90％）；近10年來，隨著治療方法的改進，SAA的預後明顯改善，但仍約l/3的患者死於感染和出血。（邵宗鴻）