淋巴瘤(lymphoma)

淋巴瘤(lymphoma)起源於淋巴結和淋巴組織,其發生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產生的某種免疫細胞惡變有關,是免疫系統的惡性腫瘤。

按組織病理學改變,淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin lymphoma,NHL)兩大類。

淋巴瘤是最早發現的血液系統惡性腫瘤之一。1832年Thomas Hodgkin報告了一種淋巴結腫大合併脾大的疾病,33年後Wilks以Hodgkin病(HD)命名此種疾病。1898年發現Reed-Sternberg細胞(R-S細胞),明確了HD病理組織學特點。HD現稱為霍奇金淋巴瘤(HL)。1846年Virchow從白血病中區分出一種稱為淋巴瘤(lymphoma)或淋巴肉瘤(lymphosarcoma)的疾病,1871年Billroth又將此病稱為惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)。現在將此種疾病稱之為非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

全世界有淋巴瘤患者450萬以上。我國經標化後淋巴瘤的總發病率男性為1.39/10萬,女性為0.84/10萬,男性發病率明顯多於女性,發病率明顯低於歐美各國及日本。發病年齡最小為3個月,最大為82歲,以20~40歲為多見。城市的發病率高於農村。我國淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,排在惡性腫瘤死亡的第11~13位。HL僅占淋巴瘤的8%~11%,與國外占25%有顯著不同。HL的發病率無上升,但1950~1990年全世界NHL的死亡率增加了1.5倍,可能與環境惡化、壽命的延長以及組織病理學的進步有關。

 

【病因和發病機制】:

不完全清楚,但病毒學說頗受重視。

用螢光免疫法檢查HI。患者的血清,可發現部分患者有高效價抗Epstein-Barr(EB)病毒抗體。HL患者的淋巴結在電鏡下可見EB病毒顆粒。在20%HL的R-S細胞中也可找到EB病毒。EB病毒與HL的關係極為密切。EB病毒也可能是移植後淋巴瘤和AIDS相關淋巴瘤的病因。Burkitt淋巴瘤有明顯的地方流行性。非洲兒童Burkitt淋巴瘤組織傳代培養中分離出EB病毒;80%以上的患者血清中EB病毒抗體滴定度明顯增高,而非Burkitt淋巴瘤患者滴定度增高者僅14%;普通人群中滴定度高者發生Burkitt淋巴瘤的機會也明顯增多,提示EB病毒可能是Burkitt淋巴瘤的病因。

日本的成人T細胞白血病/淋巴瘤有明顯的家族集中趨勢,且呈地區性流行。20世紀70年代後期,一種逆轉錄病毒人類T淋巴細胞病毒工型(HTLV-I),被證明是成人T細胞白血病/淋巴瘤的病因(見本篇第九章)。另一種逆轉錄病毒HTLV-Ⅱ近來被認為與T細胞皮膚淋巴瘤(蕈樣肉芽腫)的發病有關。Kaposi肉瘤病毒(human herpes virus-8)也被認為是原發於體腔的淋巴瘤(primary body cavity lymphoma)的病因。邊緣區淋巴瘤合併HCV感染,經干擾素和利巴韋林治療HCV RNA轉陰時,淋巴瘤可獲得部分或完全緩解。

幽門螺桿菌抗原的存在與胃黏膜相關性淋巴樣組織結外邊緣區淋巴瘤(胃MALT淋巴瘤)發病有密切的關係,抗幽門螺桿菌治療可改善其病情,幽門螺桿菌可能是該類淋巴瘤的病因。

免疫功能低下也與淋巴瘤的發病有關。遺傳性或獲得性免疫缺陷患者伴發淋巴瘤者較正常人為多,器官移植後長期應用免疫抑制劑而發生惡性腫瘤者,其中1/3為淋巴瘤。乾燥綜合徵患者中淋巴瘤的發病率比一般人高。

 

【病理和分型】:

(一)霍奇金淋巴瘤

R-S細胞是HL的特點。R-S細胞來源於被啟動的生髮中心後期B細胞。R-S細胞大小不一,約20~60μm,多數較大,形態極不規則,胞漿嗜雙色性。核外形不規則,可呈「鏡影」狀,也可多葉或多核,偶有單核。核染色質粗細不等,核仁大而明顯,可達核的1/3。可伴各種細胞成分,毛細血管增生以及不同程度的纖維化。目前普遍採用1965年Rye會議的HL分型方法,按病理組織的形態學特點將HL分成四類(表6-10-1)。國內以混合細胞型為最常見,結節硬化型次之,其他各型均較少見。各型並非固定不變,淋巴細胞為主型的2/3可向其他各型轉化,僅結節硬化型較為固定。HL的組織分型與預後有密切關係。HL通常從原發部位向鄰近淋巴結依次轉移,越過鄰近淋巴結向遠處淋巴結區的跳躍性播散較少見。

(二)非霍奇金淋巴瘤

NHL大部分為B細胞性,病變的淋巴結切面外觀呈魚肉樣,鏡下正常淋巴結結構破壞,淋巴濾泡和淋巴竇可消失。增生或浸潤的淋巴瘤細胞成分單一、排列緊密。NHL易發生早期遠處擴散。有的病例在臨床確診時已播散至全身。侵襲性NHL常原發累及結外淋巴組織,發展迅速,往往跳躍性播散,越過鄰近淋巴結向遠處淋巴結轉移。

1982年美國國立癌症研究所制訂了NHL國際工作分型(IWF),依據HE染色的形態學特徵將NHL分為10個型(表6-10-2)

2000年WHO提出了淋巴組織腫瘤分型方案。該方案既考慮了形態學特點,也反映了應用單克隆抗體、細胞遺傳學和分子生物學等新技術對淋巴瘤的新認識和確定的新病種,該方案包含了各種淋巴瘤和淋巴細胞白血病(表6-10-3)。

以下是WHO(2001)分型方案中較常見的淋巴瘤亞型:

1.邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL):邊緣區指淋巴濾泡及濾泡外套(mantle)之間的結構,從此部位發生的淋巴瘤系B細胞來源,屬於「隋性淋巴瘤」的範疇。

  淋巴結邊緣區淋巴瘤:是發生在淋巴結邊緣區的淋巴瘤,由於其細胞形態類似單核細胞,亦稱為「單核細胞樣B細胞淋巴瘤(monocytoid B-cell lymphoma)」;

  脾邊緣區細胞淋巴瘤(SMZL):臨床表現為貧血和脾大,淋巴細胞增多,伴或不伴絨毛狀淋巴細胞;

  黏膜相關性淋巴樣組織結外邊緣區淋巴瘤:是發生在結外淋巴組織邊緣區的淋巴瘤,可有t(11;18),亦被稱為「黏膜相關性淋巴樣組織淋巴瘤」(mucosa-associated lymphoid tissue lymplaoma,MALT淋巴瘤),包括甲狀腺的橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、涎腺的乾燥綜合徵(Sjögran’s syndrome)以及幽門螺桿菌相關的胃淋巴瘤等。

 


 

2.濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL):系生髮中心的淋巴瘤,為B細胞來源,CD10+,bcl-6+,bcl-2+,伴t(14;18)。多見老年發病,常有脾和骨髓的累及,也是「惰性淋巴瘤」,化療反應好,但不能治癒,病程長,反覆復發或轉成侵襲性。

3.套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL):來源於濾泡外套CD5+的B細胞,常有t(11;14),表達bcl-1。臨床上老年男性多見,占NHL的8%。本型發展迅速,中位存活期2~3年,屬侵襲性淋巴瘤,化療完全緩解率較低。

4.彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL):是最常見的侵襲性NHL,包括縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤,血管內大B細胞淋巴瘤等。5年生存率在25%左右,而低危者可達70%左右。

5.Burkitt淋巴瘤/白血病(Burkitt lymphoma/Leukemia,BL):由形態一致的小無裂細胞組成。細胞大小介於大淋巴細胞和小淋巴細胞之間,胞漿有空泡,核仁圓,侵犯血液和骨髓時即為急性淋巴細胞白血病L3型。CD20+,CD22+,CD5一。發現t(8;14)與MYC基因重排有診斷意義,增生極快,是嚴重的侵襲性NHL。在流行區兒童多見,頜骨累及是其特點;在非流行區,病變主要累及回腸末端和腹部臟器。

6.血管原始免疫細胞性T細胞淋巴瘤(angio-immunoblastic T cell lymphoma,AITCL)即過去所謂「血管免疫母細胞性淋巴結病」(angio-immunoblastic lymphadenopathy,AILD),是一種侵襲性T細胞淋巴瘤。發熱,淋巴結腫大,Coombs試驗陽性,伴多株高免疫球蛋白血症。應使用含阿黴素的化療方案治療。

7.間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL):亦稱Ki-1淋巴瘤,細胞形態大小不一,可類似R-S細胞,有時可與霍奇金淋巴瘤和惡性組織細胞病混淆。細胞呈CD30+,亦即Ki-1(+),常有t(2;5)染色體異常,ALK基因陽性。免疫表型可為T細胞型,臨床發展迅速。

8.周圍性T細胞淋巴瘤,無其他特徵(peripheral T-cell lymphoma,PTCL):所謂「周圍性」,是指T細胞已向輔助性T細胞或抑制T細胞分化,表現為CD4+或CD8+,而未分化的胸腺T細胞CD4、CD8均呈陽性。本型為侵襲性淋巴瘤的一種,化療效果可能比大B細胞淋巴瘤較差。本型在歐美約占淋巴瘤的15%左右,我國也較多見。

成人T細胞白血病/淋巴瘤是周圍性T細胞淋巴瘤的一個特殊類型,與HTLV-I病毒感染有關,主要見於日本及加勒比海地區。腫瘤細胞具有特殊形態。臨床常有皮膚、肺及中樞神經系統受累,伴血鈣升高,通常伴有免疫缺陷。預後惡劣,化療後往往死於感染。中位存活期不足一年,本型我國很少見。

9.蕈樣肉芽腫/賽塞裏綜合徵(mycosis fungoides/Sézary syndrome,MF/SS):常見為蕈樣肉芽腫,侵及末梢血液為賽塞裏綜合徵。臨床屬惰性淋巴瘤類型。增生的細胞為成熟的輔助性T細胞,呈CD3+、CD4+、CD8一。

 

【臨床表現】:

無痛性進行性的淋巴結腫大或局部腫塊是淋巴瘤共同的臨床表現,具有以下兩個特點,

  全身性。淋巴結和淋巴組織遍佈全身且與單核一巨噬細胞系統、血液系統相互溝通,故淋巴瘤可發生在身體的任何部位。其中淋巴結、扁桃體、脾及骨髓是最易受到累及的部位。此外,常伴全身症狀:發熱、消瘦、盜汗,最後出現惡病質。

  多樣性。組織器官不同,受壓迫或浸潤的範圍和程度不同,引起的症狀也不同。當淋巴瘤浸潤血液和骨髓時可形成淋巴細胞白血病,如浸潤皮膚時則表現為蕈樣肉芽腫或紅皮病等。HL和NHL的病理組織學變化不同也形成了各自特殊的臨床表現。

(一)霍奇金淋巴瘤

多見於青年,兒童少見。首發症狀常是無痛性頸部或鎖骨上淋巴結進行性腫大(占60%~80%),其次為腋下淋巴結腫大。腫大的淋巴結可以活動,也可互相粘連,融合成塊,觸診有軟骨樣感覺。少數HL可浸潤器官組織或因深部淋巴結腫大壓迫,引起各種相應症狀(見NHL)。5%~16%的HL患者發生帶狀皰疹。飲酒後引起的淋巴結疼痛是HL所特有,但並非每一個HL患者都是如此。

發熱、盜汗、瘙癢及消瘦等全身症狀較多見。30%~40%的HI.患者以原因不明的持續發熱為起病症狀。這類患者一般年齡稍大,男性較多,常有腹膜後淋巴結累及。週期性發熱(Pel-Ebstein熱)約見於1/6的患者。可有局部及全身皮膚瘙癢,多為年輕女性。瘙癢可為HL的唯一全身症狀。

(二)非霍奇金淋巴瘤

相對HL,NHL的臨床表現有如下二個特點:

  隨年齡增長而發病增多,男較女為多;除惰性淋巴瘤外,一般發展迅速。

  NHL有遠處擴散和結外侵犯傾向,無痛性頸和鎖骨上淋巴結進行性腫大為首發表現者較HL少。

 NHL對各器官的壓迫和浸潤較HL多見,常以高熱或各器官、系統症狀為主要臨床表現。咽淋巴環病變臨床有吞咽困難、鼻塞、鼻出血及頜下淋巴結腫大。胸部以肺門及縱隔受累最多,半數有肺部浸潤或胸腔積液。可致咳嗽、胸悶、氣促、肺不張及上腔靜脈壓迫綜合徵等。累及胃腸道的部位以回腸為多,其次為胃,結腸很少受累。臨床表現有腹痛、腹瀉和腹塊,症狀可類似消化性潰瘍、腸結核或脂肪瀉等,常因腸梗阻或大量出血施行手術而確診。肝大,黃疸僅見於較後期的病例。原發於脾的NHL較少見。腹膜後淋巴結腫大可壓迫輸尿管,引起腎盂積水。腎損害主要為腎腫大、高血壓、腎功能不全及腎病綜合徵。中樞神經系統病變累及腦膜及脊髓為主。硬膜外腫塊可導致脊髓壓迫症。骨骼損害以胸椎及腰椎最常見。表現為骨痛,腰椎或胸椎破壞,脊髓壓迫症等。約20%的NHL患者在晚期累及骨髓,發展成急性淋巴細胞白血病。皮膚受累表現為腫塊、皮下結節、浸潤性斑塊、潰瘍等。

 

【實驗室檢查和特殊檢查】:

(一)血液和骨髓檢查

HL常有輕或中度貧血,部分患者嗜酸性粒細胞升高。骨髓被廣泛浸潤或發生脾功能亢進時,血細胞減少。骨髓塗片找到R-S細胞是HL骨髓浸潤的依據,活檢可提高陽性率。

NHL白細胞數多正常,伴有淋巴細胞絕對和相對增多。一部分患者的骨髓塗片中可找到淋巴瘤細胞。晚期併發急性淋巴細胞白血病時,可呈現白血病樣血象和骨髓象。

(二)化驗檢查

疾病活動期有血沉增速,血清乳酸脫氫酶升高提示預後不良。如血清鹼性磷酸酶活力或血鈣增加,提示骨骼累及。B細胞NHL可併發抗人球蛋白試驗陽性或陰性的溶血性貧血,少數可出現單株IgG或IgM。中樞神經系統累及時腦脊液中蛋白升高。

(三)影像學檢查

1.淺表淋巴結的檢查:B超檢查和放射性核素顯像,可以發現體檢時觸診的遺漏。

2.縱隔與肺的檢查:胸部攝片可瞭解縱隔增寬、肺門增大、胸水及肺部病灶等情況,胸部CT可確定縱隔與肺門淋巴結腫大。

3.腹腔、盆腔淋巴結的檢查:剖腹探查病理檢查結果表明,淋巴造影陽性符合率為98%,陰性符合率為97%,CT陽性符合率為65%,陰性符合率為92%。因為淋巴造影能顯示結構破壞,而CT僅從淋巴結腫大程度上來判斷;但CT不僅能顯示腹主動脈旁淋巴結,而且還能顯示淋巴結造影所不能檢查到的脾門、肝門和腸系膜淋巴結受累等情況,同時還顯示肝、脾、腎受累的情況,所以CT是腹部檢查的首選方法。CT陰性而臨床上懷疑時,才考慮做下肢淋巴造影。B超檢查的準確性不及CT,重複性差,受腸氣干擾較嚴重,但在無CT設備時仍不失是一種較好的檢查方法。

 


 

4.肝、脾的檢查:CT、B超、放射性核素顯像及MRI只能查出單發或多發結節,對彌漫性浸潤或粟粒樣小病灶難以發現。一般認為有兩種以上影像學診斷同時顯示實質性占位元病變時,才能確定肝、脾受累。

5.正電子發射電腦體層顯像CT(PETCT):可以顯示淋巴瘤病灶及部位。是一種根據生化影像來進行腫瘤定性定位的診斷方法。

(四)病理學檢查

選取較大的淋巴結,完整地取出,避免擠壓,切開後在玻片上作淋巴結印片,然後置固定液中。淋巴結印片Wright’s染色後做細胞病理形態學檢查,固定的淋巴結經切片和HE染色後做組織病理學檢查。深部淋巴結可依靠B超或CT引導下細針穿刺塗片,做細胞病理形態學檢查。病理學檢查是診斷淋巴瘤的基本方法。

免疫酶標和流式細胞儀測定淋巴瘤細胞的分化抗原,對NHL的細胞表型進行分析,可為淋巴瘤進一步分型診斷提供依據。細胞分裂中期的染色體分帶檢查對NHL某些類型的亞型診斷有幫助。如t(14;18)是濾泡細胞淋巴瘤的標記,t(8;14)是Burkitt淋巴瘤的標記,t(11;14)是套細胞淋巴瘤的標記,t(2;5)是Ki-1+(CD30+)間變性大細胞淋巴瘤的標記,3q27異常是彌漫性大細胞淋巴瘤的染色體標誌。FISH還可以提供細胞分裂間期染色體畸變的資訊,也是可選用的技術。可應用PCR技術檢測T細胞受體(TCR)的基因重排和B細胞H鏈的基因重排。還可應用PCR技術檢測bcl-2基因等,為疑難病例確診淋巴瘤提供線索。

(五)剖腹探查

一般不易接受。但必須為診斷及臨床分期提供可靠依據時,如發熱待查病例、臨床高度懷疑淋巴瘤、B超發現有腹腔淋巴結腫大但無淺表淋巴結或病灶可供活檢的情況下,為肯定診斷,或準備單用擴大照射治療HL前,為明確分期診斷,有時需要剖腹探查,同時切除脾並做活檢。

 

【診斷與鑒別診斷】:

進行性、無痛性淋巴結腫大者,應做淋巴結印片及病理切片或淋巴結穿刺物塗片檢查。疑皮膚淋巴瘤時可做皮膚活檢及印片。伴有血細胞數量異常、血清鹼性磷酸酶增高或有骨骼病變時,可做骨髓活檢和塗片尋找R-S細胞或NHL細胞,瞭解骨髓受累的情況。根據組織病理學檢查結果,作出淋巴瘤的診斷和分類分型診斷。應儘量採用單克隆抗體、細胞遺傳學和分子生物學技術,按WHO(2001)的淋巴組織腫瘤分型標準(表6-10-3)分型。如只能開展HE染色形態學檢查時,HL可按Rye標準分型,NHL以IWF為基礎,再加免疫分型。如「彌漫性大細胞淋巴瘤,B細胞性」。

根據組織病理學作出淋巴瘤的診斷和分類分型診斷後,還需根據淋巴瘤的分佈範圍,按照Ann Arbor(1966年)提出的HL臨床分期方案(NHL也參照使用)分期:

Ⅰ期:病變僅限於1個淋巴結區(I)或單個結外器官局部受累(I E)。

Ⅱ期:病變累及橫膈同側兩個或更多的淋巴結區(Ⅱ),或病變局限侵犯淋巴結以外器官及橫膈同側1個以上淋巴結區(ⅡE)。

Ⅲ期:橫膈上下均有淋巴結病變(Ⅲ)。可伴脾累及(Ⅲ S)、結外器官局限受累(Ⅲ E),或脾與局限性結外器官受累(Ⅲ SE)。

Ⅳ期:1個或多個結外器官受到廣泛性或播散性侵犯,伴或不伴淋巴結腫大。肝或骨髓只要受到累及均屬Ⅳ期。

累及的部位可採用下列記錄符號:E,結外;X,直徑l0cm以上的巨塊;M,骨髓;S,脾;H,肝;O,骨骼;D,皮膚;P,胸膜;L,肺。

為提高臨床分期的準確性,腫大的淋巴結也可穿刺塗片進行細胞形態學、免疫學和分子生物學檢查,作為分期的依據。

 

每一個臨床分期按全身症狀的有無分為A、B二組。無症狀者為A,有症狀者為B。全身症狀包括三個方面:

  發熱38以上,連續3天以上,且無感染原因;

  6個月內體重減輕10%以上;

  盜汗:即入睡後出汗。

淋巴瘤須與其他淋巴結腫大疾病相區別。局部淋巴結腫大要排除淋巴結炎和惡性腫瘤轉移。結核性淋巴結炎多局限於頸的兩側,可彼此融合,與周圍組織粘連,晚期由於軟化、潰破而形成竇道。以發熱為主要表現的淋巴瘤,須與結核病、敗血症、結締組織病、壞死性淋巴結炎和惡性組織細胞病等鑒別。結外淋巴瘤須與相應器官的其他惡性腫瘤相鑒別。RS細胞對HL的病理組織學診斷有重要價值,但近年報導RS細胞可見於傳染性單核細胞增多症、結締組織病及其他惡性腫瘤。因此在缺乏HL的其他組織學改變時,單獨見到RS細胞不能確診HL。

 

【治療】:

(一)以化療為主的化、放療結合的綜合治療

1.霍奇金淋巴瘤HL從原發部位向鄰近淋巴結依次轉移,但少數病例腫大的淋巴結區間有跳躍。因此放療區域除累及的淋巴結和組織以外,還應包括可能侵及的淋巴結和組織,實施擴大照射。病變在膈上採用斗篷式,照射部位包括兩側從乳突端至鎖骨上下、腋下、肺門、縱隔至橫膈的淋巴結。要保護肱骨頭、喉部及肺部免受照射。膈下倒「Y」字照射,包括從膈下淋巴結到腹主動脈旁、盆腔及腹股溝淋巴結,同時照射脾區。劑量為30~40Gy,3~4周為一療程。1966年,Kaplan通過隨機對照臨床試驗表明擴大照射可治癒早期局限性HL。現用擴大照射治療HL的ⅠA或ⅡA期(表6-10-4)

對照研究表明聯合化療對HL的療效不遜於放療,甚至比放療好;而且化療不會影響兒童的發育,也避免了剖腹探查病理分期對患者的損害。故HL的I B、ⅡB和Ⅲ~Ⅳ期患者,即使縱隔有大腫塊或屬淋巴細胞消減型者,均應採用化療。巨大腫塊或化療後殘留的腫塊,可加用局部放療。

1963年DeVita用MOPP方案(表6-10-5)治療HL,至少用6個療程,或一直用至完全緩解(CR),再額外給2個療程。CR率為80%,5年生存率達75%,長期無病生存率(DFS)達50%。隨訪表明其無病生存已延續35年以上。HL是第一種用化療能治癒的惡性腫瘤。但是MOPP治療延續3個月以上的患者第二種腫瘤的發生率為3%~5%,不孕率高達50%。

20世紀70年代提出了ABVD方案(表6-10-5),對比研究表明其緩解率和5年無病生存率均優於MOPP方案。ABVD方案對生育功能影響小,不引起繼發性腫瘤,所以ABVD已替代MOPP方案成為HL的首選方案。由於維持治療不延長生存期,而且增加化療毒性並抑制免疫功能,故主張ABVD方案緩解後鞏固2個療程(不少於6個療程),即結束治療。如ABVD方案失敗,可考慮大劑量化療或自體造血幹細胞移植。

2.非霍奇金淋巴瘤NHL多中心發生的傾向使NHL臨床分期的價值和擴大照射的治療作用不如HL,決定了其治療策略應以化療為主。

(1)惰性淋巴瘤:B細胞惰性淋巴瘤包括小淋巴細胞淋巴瘤、漿細胞樣淋巴細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤等。T細胞惰性淋巴瘤指蕈樣肉芽腫/賽塞裏綜合徵。

惰性淋巴瘤發展較慢,化、放療有效,但不易緩解。該組I期和Ⅱ期放療或化療後存活可達10年,部分患者有自發性腫瘤消退。Ⅲ期和Ⅳ期患者化療後雖會多次復發,但中位生存時間也可達10年。故主張觀察和等待的姑息治療原則,盡可能推遲化療,如病情有所發展,可單獨給予苯丁酸氮芥4~12mg每日1次口服,或環磷醯胺100mg每日1次口服。聯合化療可用COP方案或CHOP方案(表6-10-6)。進展不能控制者可試用CF方案:環磷醯胺0.6/m。靜注一次,氟達拉濱(fludarabine)25mg/m2靜脈滴注每天一次,共3天。

(2)侵襲性淋巴瘤:B細胞侵襲性淋巴瘤包括原始B淋巴細胞淋巴瘤,原始免疫細胞淋巴瘤,套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤等。T細胞侵襲性淋巴瘤包括原始T淋巴細胞淋巴瘤,血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤和周圍性T細胞淋巴瘤等。侵襲性淋巴瘤不論分期均應以化療為主,對化療殘留腫塊、局部巨大腫塊或中樞神經系統累及者,可行局部放療擴大輻射(25Gy)作為化療的補充。

CHOP方案(表6-10-6)與其他化療方案比較,療效高而毒性較低。因此,該方案為侵襲性NHL的標準治療方案。方案第3天開始用G-CSF 5μg/kg,5~8天,可減少白細胞下降。CHOP方案每2~3周為一療程(CHOP14比CHOP21更有效),4個療程不能緩解,應改變化療方案。完全緩解後鞏固2個療程,就可結束治療,但化療不應少於6個療程。長期維持治療並無好處。本方案的5年無病生存率達41%~80%。有條件者化療前加用利妥昔單抗,即R-CHOP方案,可獲得更好的療效。

EPOCH-R方案(表6-10-6)治療DLBCL,緩解率達69%,1.5年無進展生存率(PFS)83%,總生存率(OS)95%。更強烈的HyperCVADR方案(表6-10-6)可使初治的套細胞淋巴瘤3年PFS達78%,總生存率(OS)至97%。但因毒性大,不適於老年及臟器功能受損者。

血管原始免疫細胞性T細胞淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤進展較快,如不積極治療,幾周或幾個月內即會死亡,應採用強烈的化療方案予以治療。大劑量環磷醯胺組成的化療方案對Burkitt淋巴瘤有治癒作用,應考慮使用。

全身廣泛散佈的淋巴瘤或有向白血病發展傾向者或已轉化成白血病的患者,可試用治療淋巴細胞白血病的化療方案,如VDLP方案(見本篇第九章)。ESHAP方案(表6-10-6)對復發淋巴瘤的完全緩解率為30%。

(二)生物治療

1.單克隆抗體:NHL大部分為B細胞性,後者90%表達CD20。HL的淋巴細胞為主型也高密度表達CD20。凡CD20陽性的B細胞淋巴瘤,均可用CD20單抗(利妥昔單抗)治療。已有臨床研究報告,方案前使用一次利妥昔單抗(375mg/m2)的R-CHOP,R-EPOCH,R-HCVAD和R-ESHAP等方案均可明顯提高惰性或侵襲性B細胞淋巴瘤的CR率並可延長無病生存時間。B細胞淋巴瘤在造血幹細胞移植前用利妥昔單抗做體內淨化,可以提高移植治療的療效。

2.干擾素:對蕈樣肉芽腫和濾泡性小裂細胞型有部分緩解作用。

3.抗幽門螺桿菌的藥物:胃MALT淋巴瘤經抗幽門螺桿菌治療後部分患者症狀改善,淋巴瘤消失。

(三)骨髓或造血幹細胞移植

55歲以下、重要臟器功能正常、如屬緩解期短、難治易復發的侵襲性淋巴瘤、4個CHOP方案能使淋巴結縮小超過3/4者,可考慮全淋巴結放療(即斗篷式合併倒「Y」字式擴大照射)及大劑量聯合化療後進行異基因或自身骨髓(或外周造血幹細胞)移植,以期最大限度地殺滅腫瘤細胞,取得較長期緩解和無病存活。

自身幹細胞移植治療侵襲性淋巴瘤取得了令人鼓舞的結果,其中40%~50%以上獲得腫瘤負荷縮小,18%~25%的復發病例被治癒,比常規化療增加長期生存率30%以上。自體外周血幹細胞移植用於淋巴瘤治療時,移植物受淋巴瘤細胞污染的機會小,造血功能恢復快,並適用於骨髓受累或經過盆腔照射的患者。

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤,如不為化療和放療所緩解,則應行異基因造血幹細胞移植。異基因移植可以誘導移植物抗淋巴瘤作用,有利於清除微小殘留病灶(MRD),治癒的機會有所增加。

(四)手術治療

合併脾功能亢進者如有切脾指徵,可行脾切除術以提高血象,為以後化療創造有利條件。

 

【預後】:

淋巴瘤的治療已取得了很大進步,HL已成為化療可治癒的腫瘤之一。淋巴細胞為主型預後最好,5年生存率為94.3%;其次是結節硬化型,混合細胞型較差,而淋巴細胞消減型最差,5年生存率僅為27.4%。HLⅠ期與Ⅱ期5年生存率在90%以上,Ⅳ期為31.9%;有全身症狀者較無全身症狀者為差;兒童及老年人的預後一般比中青年為差;女性治療的預後較男性為好。

1993年ShiPP等提出了NHL的國際預後指標(international prognostic index,IPI),將預後分為低危、低中危、高中危、高危四類(表6-10-7)。年齡大於60歲、分期為Ⅲ期或Ⅳ期、結外病變1處以上、需要臥床或生活需要別人照顧、血清LDH升高是5個預後不良的IPI,可根據病例具有的IPI數來判斷NHL的預後。(謝毅)

 

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