多發性骨髓瘤（MM）
多發性骨髓瘤（MM）是漿細胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞；骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白隨尿液排出；常伴有貧血，腎衰竭和骨髓瘤細胞髓外浸潤所致的各種損害。我國MM發病率約為1/10萬，低於西方工業發達國家（約4/10萬）。發病年齡大多在50～60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。
【病因和發病機制】：
病因不明。有學者認為人類8型皰疹病毒（human herpesvirus-8，HHV-8）參與了MM的發生。骨髓瘤細胞起源於B記憶細胞或幼漿細胞。細胞因數白介素-6（IL-6）是促進B細胞分化成漿細胞的調節因數。進展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細胞因數網路失調導致骨髓瘤細胞增生。
【病理生理和臨床表現】：
（一）骨髓瘤細胞對骨骼和其他組織器官的浸潤與破壞
1．骨骼破壞：骨髓瘤細胞在骨髓中增生，刺激由基質細胞衍變而來的成骨細胞過度表達IL-6，啟動破骨細胞，導致骨質疏鬆及溶骨性破壞。
骨痛為常見症狀，隨病情發展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸廓和肢體。活動或扭傷後劇痛者有自發性骨折的可能，多發生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細胞浸潤引起胸、肋、鎖骨連接處發生串珠樣結節者為本病的特徵之一，如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血。單個骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。
2．髓外浸潤：
ㄅ、器官腫大如淋巴結、腎和肝脾腫大。
ㄆ、神經損害胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經根受累。腦神經癱瘓較少見。多發性神經病變，呈雙側對稱性遠端感覺和運動障礙。如同時有多發性神經病變、器官腫大、內分泌病、單株免疫球蛋白血症和皮膚改變者，稱為POEMS綜合徵。
ㄇ、髓外骨髓瘤：孤立性病變位於口腔及呼吸道等軟組織中。
ㄈ、漿細胞白血病：系骨髓瘤細胞浸潤外周血所致，漿細胞超過2.0×109/L時即可診斷，大多屬IgA型，其症狀和治療同其他急性白血病。
（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoc10nal immunog10bulin，M蛋白）引起的全身紊亂
1．感染：是導致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產生受抑及中性粒細胞減少，免疫力低下，容易發生各種感染，如細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血症。病毒感染以帶狀皰疹多見。
2．高黏滯綜合徵：血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。在視網膜、中樞神經和心血管系統尤為顯著。症狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發生意識障礙。
3．出血傾向：鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。
出血的機制：
ㄅ、血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；
ㄆ、凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因數Ⅷ的活性；
ㄇ、血管壁因素：高免疫球蛋白血症和澱粉樣變性損傷血管壁。
4．澱粉樣變性和雷諾現象：少數患者，尤其是IgD型，可發生澱粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現象。
（三）腎功能損窖
為僅次於感染的致死原因。臨床表現有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎盂造影等引起。
慢性腎衰竭的發病機制：
ㄅ、游離輕鏈（本周蛋白）被。腎近曲小管吸收後沉積在上皮細胞漿內，使腎小管細胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導致腎小管擴張；
ㄆ、高血鈣引起多尿，以至少尿；
ㄇ、尿酸過多，沉積在腎小管。
【實驗室和其他檢查】：
（一）血象
貧血可為首見徵象，多屬正常細胞性貧血。血片中紅細胞排列成錢串狀（緡錢狀疊迭），可伴有少數幼粒、幼紅細胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現，形成漿細胞白血病。
（二）骨髓
異常漿細胞大於10％，並伴有質的改變。該細胞大小形態不一。細胞漿呈灰藍色，有時可見多核（2～3個核），核內有核仁1～4個，核旁淡染區消失，胞漿內可有少數嗜苯胺藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mott cell）。核染色質疏鬆，有時凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。骨髓瘤細胞免疫表型為CD38＋、CD56＋，80％的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性。
（三）血液生化檢查
1．單株免疫球蛋白血症的檢查
（1）蛋白電泳：骨髓瘤細胞克隆產生分子結構相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現基底較窄單峰突起的M蛋白。
（2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類並對骨髓瘤進行分型：
ㄅ、IgG型骨髓瘤約占52％，IgA型占21％，輕鏈型骨髓瘤約占15％。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。
ㄆ、伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，不是κ鏈即為λ鏈。
ㄇ、約1％的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發現重鏈（γ、α及μ）是診斷重鏈病的重要證據。
（3）血清免疫球蛋白定量測定：顯示M蛋白增多，正常免疫球蛋白減少。
2．血鈣、磷測定：因骨質破壞，出現高鈣血症，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清鹼性磷酸酶正常。
3．血清β2微球蛋白和血清白蛋白：β2微球蛋白由漿細胞分泌，與全身骨髓瘤細胞總數有顯著相關性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因數IL-6的活性呈負相關。均可用於評估腫瘤負荷及預後。
4．C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）：LDH與腫瘤細胞活動有關，CRP和血清IL-6呈正相關，故可反映疾病的嚴重程度。
5．尿和腎功能：90％患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可增高。約半數患者尿中出現本周蛋白（Bence Jones protein）。
本周蛋白的特點：
ㄅ、由游離輕鏈κ或λ構成，分子量小，可在尿中大量排出。
ㄆ、當尿液逐漸加溫至45～60℃時，本周蛋白開始凝固，繼續加熱至沸點時重新溶解，再冷至60℃以下，又出現沉澱。
ㄇ、尿蛋白電泳時出現濃集區帶。
（四）X光檢查
骨病變X光表現：
ㄅ、典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見於顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；
ㄆ、病理性骨折；
ㄇ、骨質疏鬆，多在脊柱、肋骨和盆骨。
為避免急性腎衰竭，應禁止對骨髓瘤患者進行X光靜脈腎盂造影檢查。
（五）99m鍀-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）γ骨顯像
可較X光提前3～6個月顯示骨病變。
【診斷與鑒別診斷】：
診斷MM
主要指標為：
ㄅ、骨髓中漿細胞>30％；
ㄆ、活組織檢查證實為骨髓瘤；
ㄇ、血清中有M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L或尿中本一周蛋白>1g/24h。
次要指標為：
ㄅ、骨髓中漿細胞10％～30％；
ㄆ、血清中有M蛋白，但未達上述標準；
ㄇ、出現溶骨性病變；
ㄈ、其他正常的免疫球蛋白低於正常值的50％。
診斷MM至少要有一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括次要指標ㄅ、和ㄆ、的三條次要指標。明確MM診斷後應根據固定免疫電泳的結果按M蛋白的種類行MM分型診斷。
MM須與下列病症鑒別：
（一）：MM以外的其他漿細胞病（plasma cell dyscrasia）
1．巨球蛋白血症：因骨髓中漿細胞樣淋巴細胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質破壞，與IgM型多發性骨髓瘤不同。
2．意義未明的單株免疫球蛋白血症（MGUS）：單株免疫球蛋白一般少於10g/L，且歷經數年而無變化，既無骨骼病變，骨髓中漿細胞不增多。血清β2微球蛋白正常。個別在多年後轉化為骨髓瘤或巨球蛋白血症。
3．繼發性單株免疫球蛋白增多症：偶見於慢性肝炎、自身免疫病、B細胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細胞增生。
4．重鏈病：免疫電泳發現γ、α或μ重鏈。
5．原發性澱粉樣變性：病理組織學檢查時剛果紅染色陽性。
（二）反應性漿細胞增多症可由慢性炎症、傷寒、系統性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等引起。反應性漿細胞一般不超過15％且無形態異常，免疫表型為CD38＋、CDD56一且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。
（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病：如骨轉移癌，老年性骨質疏鬆症、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進症等，因成骨過程活躍，常伴血清鹼性磷酸酶升高。如查到原發病變或骨髓塗片找到成堆的癌細胞將有助於鑒別。
確立多發性骨髓瘤的診斷和免疫球蛋白分型診斷後，應按國際分期系統（ISS）進行分期（表6-11-1），為判斷預後和指導治療提供依據。有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組。
【治療】：
對於無症狀或無進展的骨髓瘤的患者，如冒煙性骨髓瘤（Smoldering mye10ma）即其骨髓中瘤細胞的數量和M蛋白已達骨髓瘤診斷標準，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血症等臨床表現者，或惰性骨髓瘤（indolent mye10ma）雖然有三個以下的溶骨病變，M蛋白達到中等水準（IgG<70g/L，IgA<50g/L），但並無臨床症狀和進展者，均可不治療，但如果疾病進展及有症狀的患者（symptomatic patient with progressive disease）則需要治療。
（一）化學治療
初治病例可選用MPT方案（表6-11-2），其中沙利度胺（反應停）有抑制新生血管生長的作用。VAD方案不含烷化劑，適用於：MPT無效者。難治性病例，可使用DT-PACE方案，也可選用蛋白酶體抑制藥Bortezomib（Velcade，萬珂）和三氧化二砷。
（二）骨質破壞的治療
二膦酸鹽有抑制破骨細胞的作用，如唑來膦酸鈉每月4mg靜脈滴注，可減少疼痛，部分患者出現骨質修復。放射性核素內照射有控制骨損害、減輕疼痛的療效。
（三）自身造血幹細胞移植
化療誘導緩解後進行移植，效果較好。療效與年齡、性別無關。預處理一般多採用大劑量美法侖（140～200mg/m2）治療，如有條件可採用大劑量（20Gy）放射性核素153Sm（153釤）內照射。如能進行純化的自身CD34＋細胞移植，則可減少骨髓瘤細胞污染，提高療效。年輕的患者可考慮同種異基因造血幹細胞移植。為控制移植物抗宿主病的發生率，可對移植物做去T細胞處理。
【預後】：國際分期系統（ISS）與生存有密切關係。（謝毅）
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