伴瘤內分泌綜合徵

惡性腫瘤可通過產生激素而導致相應臨床表現的出現,稱為伴瘤內分泌綜合徵,又稱異位激素綜合徵,包括起源於非內分泌組織的腫瘤產生了某種激素,或是起源於內分泌腺的腫瘤(如甲狀腺髓樣癌)除產生此內分泌腺正常時分泌的激素(如降鈣素)外,還釋放其他激素(如ACTH)。有時一個腫瘤除了產生某一種引起臨床內分泌綜合徵的激素外,還可產生另一些激素,如降鈣素、神經降壓素(neurotensin)、血管活性腸肽(VIP)、生長抑素等,但後一些激素一般不引起明顯臨床症狀。

 

【異位分泌激素的性質和種類】:

異位激素主要為多肽激素,大多數多肽激素可由起源於非內分泌惡性腫瘤產生。與正常多肽激素相比,異位激素常有以下特點:

  由於腫瘤細胞內基因轉錄、剪接,蛋白質加工的功能不完善,往往合成激素的前體物、片段或亞基,生物活性低,有時缺乏氨基端的信號肽而不能分泌出細胞;

  瘤細胞缺乏激素分泌的調控機制,因而其分泌多不受調控,不能被抑制,但也有例外,如類癌分泌異位ACTH有時可受大劑量地塞米松的抑制;

  垂體糖蛋白激素(FSH,LH,TSH)極少由垂體外腫瘤產生,由於此類激素的合成過程要求兩個亞基基因的表達、糖化、形成二聚體等。不過絨毛膜促性腺激素(HCG)可由非滋養層細胞腫瘤產生。胰島素也未發現由胰腺外腫瘤產生。

 

【伴瘤內分泌綜合徵的發病機制】:

伴異位激素分泌的腫瘤大多起源於分佈在體內多處的一個彌散性神經內分泌細胞系統,這些細胞大多由神經脊外胚層衍化而來,具共同的組織化學及結構上的特徵。此類細胞廣泛分佈於肺、胃腸道、甲狀腺、胰腺、腎上腺髓質、乳腺、前列腺等處,在發生腫瘤時可產生的異位激素包括ACTH、降鈣素、舒血管腸肽、GHRH、CRH等。另一類腫瘤多起源於鱗狀上皮,產生的活性肽主要有甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)、血管加壓素。

伴瘤激素與腫瘤之間的關係:

  某種癌基因可直接啟動某一激素基因的轉錄。

  伴瘤激素可以自分泌或旁分泌的方式刺激腫瘤細胞的生長。

  素分泌可為腫瘤細胞增殖的後果。這些激素原來即存在於有關的細胞,在腫瘤發生、細胞增殖過程中,激素的產生大增。

  腫瘤組織,可異常高表達某種轉錄因數,促進異位激素的產生。

 

【伴瘤內分泌綜合徵的診斷】:

診斷依據為:

  腫瘤和內分泌綜合徵同時存在,而腫瘤又非發生於正常時分泌該激素的內分泌腺;

  腫瘤伴血或尿中激素水準異常升高;

  激素分泌呈自主性,不能被正常的回饋機制所抑制;

  排除其他可引起有關綜合徵的原因;

  腫瘤經特異性治療(如手術、化療、放療等)後,激素水準下降。內分泌綜合徵症狀緩解。

下列檢查有助於伴內分泌綜合徵腫瘤的診斷:

  血中嗜鉻粒蛋白A測定:此蛋白可由整個產生肽類激素細胞系統產生,如結果為陽性提示有此系統腫瘤存在;

  放射性核素標記的奧曲肽閃爍顯像術:大多可產生肽類激素的神經內分泌細胞上有生長抑素受體,利用標記的生長抑素八肽類似物作閃爍顯像術有助於腫瘤的定位。

 

【伴瘤高鈣血症】:

惡性腫瘤可通過3種機制引起高鈣血症:

  腫瘤異位產生甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP),此物正常時參與軟骨細胞及皮膚細胞的分化,其最初16個氨基酸中有8個與PTH同源,二者皆可與成骨細胞的PTH受體相作用而發揮生物學效應,加強破骨細胞分化、促進骨吸收及高鈣血症。此型伴瘤高鈣血症最多見。

  骨化三醇[1,25-(OH)2D3]的產生增多:淋巴瘤組織可高表達1α-羥化酶,此酶可將血循環中已存在的活性維生素D3前體物25-(OH)D3轉化為骨化三醇而引起高鈣血症,其他肉芽腫性病變,如結節病、鈹塵肺、結核或真菌感染也可通過這一機制引起高鈣血症。

  骨轉移:為惡性腫瘤引起高鈣血症的重要原因,以往歸因於局部溶骨作用,現知其亦與體液因數有關,如乳腺癌細胞在轉移部分可產生PTHrP,促進破骨細胞骨吸收,並釋放轉化生長因數β(TGF-β),後者可進而刺激PTHrP的產生,加即溶骨進程。此外轉移至骨的癌細胞(如腎癌)以及骨內的骨髓瘤細胞可產生一些刺激骨吸收的細胞因數(如腫瘤壞死因數、IL-1、IL-6)而引起高鈣血症。

 

 

無骨轉移而伴高鈣血症的腫瘤最多見者為鱗狀細胞肺癌、腎腺癌,其次為乳腺癌、子宮頸鱗狀細胞癌、卵巢癌、胰腺腫瘤,較少見者為陰道癌、食道癌、結腸鱗狀細胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌。高鈣血症程度較輕者,無明顯症狀,常為腫瘤患者作系統性檢查時偶然發現。重者出現厭食、噁心、嘔吐、便秘、腹脹、口渴、多尿、疲乏無力、心律失常、疲倦、嗜睡、抑鬱、精神錯亂、昏迷,可被誤診為惡性腫瘤腦轉移。

治療主要爭取及早切除原發腫瘤,或用放療、化療。治療高鈣血症應增加進水量,靜脈滴注生理鹽水。

血清鈣高於3.25mmol/L(13mg/dl),有意識障礙或腎功能受損者應採用二膦酸鹽(如靜滴帕米膦酸鈉)、糖皮質激素、降鈣素,分別或聯合用藥。PTHrP介導的高鈣血症用二膦酸鹽效果較佳,維生素D介導者糖皮質激素效果較好。

 

【異位ACTH綜合徵】:

惡性腫瘤中ACTH前體物鴉片-黑素-促皮質素原(POMC)的表達相對較為常見,但由於缺乏將ACTH從其前體阿片促皮質素原(POMC)中裂解出來的酶系,故引起臨床異位ACTH綜合徵者較能表達POMC者為少。主要見於燕麥細胞支氣管肺癌(約占半數)和不同部位的類癌,另外有胰島癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤、黑色素瘤等,肺腺癌、鱗狀細胞癌和肝癌也可引起。

本綜合徵有兩種類型。第一型主要為燕麥細胞肺癌,多見於男性,病情重,進展快。第二型主要是肺、胰、腸類癌,還有嗜鉻細胞瘤,病程較長,病情較輕。診斷及處理參閱「庫欣綜合徵」章。

 

【異位抗利尿激素綜合徵】:

常見於肺癌,主要是燕麥細胞癌和未分化小細胞癌,鱗狀細胞癌、腺棘皮癌也可引起,較少見於胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。出現稀釋性低鈉血症,輕度低鈉血症時無明顯症狀,當血鈉明顯下降時(<120mmol/L),即出現肌力減退,腱反射消失,呈木僵狀態,或有抽搐發作,以至昏迷。需和惡性腫瘤的腦部轉移鑒別。治療包括原發腫瘤的治療和糾正低鈉血症。

 

【伴瘤低血糖症】:

許多胰外腫瘤可伴發低血糖症。最常見的有兩類:

第一類:為低度惡性或良性的結締組織腫瘤,包括纖維肉瘤、間皮瘤、神經纖維瘤;

第二類:為原發性肝癌。其他較少見的有腎上腺癌、支氣管癌、膽管癌、假黏液瘤等。

胰外腫瘤發生低血糖的機制與分泌IGF-2有關,後者與胰島素受體結合並將其啟動,使外周組織攝取葡萄糖增加,肝輸出葡萄糖減少,導致低血糖。臨床表現與胰島素瘤所致低血糖症相似,病情常嚴重,多見於饑餓時或呈自主性,且不易以多次進食防止發生。發作時血糖甚低,但血胰島素含量也低,因此與胰島素瘤有別。

 

【異位人絨毛膜促性腺激素綜合徵】:

人絨毛膜促性腺激素(HCG)正常時由胎盤滋養層細胞產生,一些正常組織,如肝、結腸也可產生HCG。絨癌和畸胎瘤可產生HCG,但由於含滋養層細胞,不能視為異位HCG瘤。產生異位HCG的腫瘤有肺部腫瘤(表皮樣癌、分化不良小細胞癌、小支氣管肺泡癌)、肝母細胞癌、腎癌、腎上腺皮質癌。具活性的HCG在男孩引起性早熟,在成年男性引起男子乳腺發育,在成年女性一般不引起症狀,有時可致不規則子宮出血。HCG可與TSH受體呈低親和力結合,高濃度HCG可啟動TSH受體而引起甲狀腺功能亢進症。可用抗甲狀腺藥物加以控制,並治療原發性腫瘤。

 

【非垂體腫瘤所致肢端肥大症】:

垂體以外的腫瘤可因分泌生長激素釋放激素(GHRH),極少數為分泌生長激素而引起肢端肥大症。分泌GHRH的腫瘤主要為類癌,其次為胰島細胞瘤,較少見者為嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤。患者廊中GHRH升高,生長激素及IGF-1亦升高,生長激素的晝夜節律消失。臨床表現與垂體性肢端肥大症無明顯區別。約90%產生GHRH的類癌位於胸腔內。只有極個別報導胰島細胞瘤產生生長激素引起肢端肥大症。

 

【非垂體腫瘤產生催乳素】:

少見,肺癌、腎癌可產生催乳素,於女性引起溢乳及閉經,於男性導致性功能低下及乳房發育。

 

【腫瘤產生腎素引起高血壓】:

腎腫瘤(Wilm’s瘤,即胚性癌、肉瘤、。腎癌、血管外皮細胞瘤)、小細胞肺癌、肺腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌可產生腎素。臨床上表現為高血壓、低血鉀、醛固酮分泌增多。可用螺內酯或血管緊張素轉換酶抑制劑治療。

 

【腫瘤所致骨軟化症】:

間充質腫瘤(成骨細胞瘤、巨細胞性骨肉瘤、血管細胞瘤),偶見前列腺癌、肺癌可引起骨軟化症伴嚴重低血磷及肌無力。應口服或靜脈補充磷酸鹽,補充維生素D,並手術切除腫瘤。(陳家倫)

 

 

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