型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

甲狀腺疾病 

一、非毒性甲狀腺腫 

　非毒性甲狀腺腫（nontoxic　goiter）亦稱單純性甲狀腺腫，是由於甲狀腺素分泌不足，促使TSH分泌增多引起的甲狀腺腫大。根據地理分佈可分為地方性（endemic）和散發性（sporadic）兩種。地方性甲狀腺腫以遠離海岸的內陸山區和半山區多見，人群中約有10％以上的人患有該病，其發病人數是散發性的10倍以上。

　中醫稱甲狀腺腫為癭，隋朝名醫巢元方很早就指出癭瘤的發生與水質有關，晉代（西元3～4世經）就已經使用含碘高的海藻浸酒治療，在歐洲到1170年才使用海藻灰療法。

【病因和發病機制】 

　地方性甲狀腺腫的主要病因是缺碘，由於飲水及土壤中缺碘，人體碘攝入不足，導致甲狀腺素的合成減少，出現輕度的甲狀腺功能低下，通過回饋機制使垂體TSH分泌增多，使甲狀腺濾泡上皮細胞增生肥大，因而甲狀腺腫大，同時攝取碘的功能增強，提高甲狀腺合成分泌甲狀腺素的能力，使血中甲狀腺素恢復到正常水準，這時增生的上皮逐漸復舊到正常。如果長期持續缺碘，一方面濾泡上皮持續增生，另一方面所合成的甲狀腺球蛋白不能充分碘化，不能被上皮細胞吸收利用，從而堆積在濾泡內，使濾泡腔顯著擴大，這樣使甲狀腺進一步腫大。

　機體對碘或甲狀腺素需求量的增加（例如青春期、妊娠期、授乳期），使機體內甲狀腺素相對缺乏，也可招致甲狀腺腫。此外有些物質可使甲狀腺素合成過程的某個環節發生障礙，也是引起甲狀腺腫的附加因素。如長期攝入大量鈣，不僅影響碘在腸的吸收，還能使濾泡上皮的細胞膜鈣離子增加，抑制甲狀腺素的分泌。氟、硼、矽也有類似作用。某些食品如捲心菜、甘藍、芹菜中含有硫氰酸鹽或有機氯酸鹽，能夠妨礙碘向甲狀腺集聚，硫脲能影響一碘酪氨酸向二碘酪氨酸轉化，磺胺類藥能妨礙酪氨酸的縮合等。

　散發性甲狀腺腫在女性顯著多於男性，其病因不太清楚，除上述因素外，有的與遺傳因素有關。

【病變】 

按其發展過程，分為3個時期。

1．增生期： 

　甲狀腺呈彌漫性腫大，表面光滑。鏡下濾泡上皮增生肥大，呈立方形或柱狀，保持小濾泡新生，膠質含量少，間質充血。甲狀腺功能無明顯變化。此期可稱為彌漫性增生性甲狀腺腫。

2．膠質貯積期： 

　長期缺碘使濾泡上皮反復增生、復舊，少數濾泡上皮仍呈現增生肥大，保持小型濾泡增生狀態，但大部份濾泡顯著擴大，內積多量濃厚的膠質，上皮細胞受壓變扁平（圖15-4）。

圖15-4 地方性甲狀腺腫 

甲狀腺濾泡顯著擴大，腔內充滿均勻的膠質，上皮細胞變扁平 

　肉眼見甲狀腺彌漫腫大，可達200～300g（正常20～40g），表面光滑，無結節形成，質地較軟，切面呈淡褐色，半透明膠凍狀（圖15-5）。此期可稱為彌漫性膠樣甲狀腺腫（diffuse colloid goiter）。

圖15-5 彌漫性地方性甲狀腺腫　（大體切面）

3．結節期：

　隨著病程的發展，由於甲狀腺內不同部分濾泡上皮增生與復舊變化不一致，乃形成不規則的結節。鏡下與上一期基本相同，只是有的濾泡過度擴大，直徑可達300～400μm以上，使濾泡大小差別更大，有的地方亦有濾泡上皮增生，有的增生呈乳頭狀，可發生癌變。肉眼觀甲狀腺更加腫大，有許多結節，數量及大小不一，大者直徑可達數釐米，結節境界清楚，但無包膜或包膜不完整（圖15-6），這是和腺瘤明顯不同之處。常發生出血壞死及囊性變，出血和壞死灶可被機化而導致纖維化。

圖15-6 結節性地方性甲狀腺腫　（大體切面）

腫大的甲狀腺可向胸骨下伸延，患者可有頸部壓迫感和吞咽困難。

甲狀腺功能一般仍無明顯變化，但少數可有毒性甲狀腺腫的症狀。

二、毒性甲狀腺腫

　毒性甲狀腺腫（toxic　goiter）是具有甲狀腺毒症的甲狀腺腫。

　甲狀腺毒症（thyrotoxicosis）是由於血中甲狀腺素過多作用於全身組織所引起的綜合征，其原因：

①90％為甲狀腺功能亢進，即甲狀腺素的合成及分泌增多，如毒性甲狀腺腫、毒性腺瘤、毒性結節性甲狀腺腫；

②甲狀腺素釋放增多，如某些類型的甲狀腺炎；

③極少數情況見於垂體促甲狀腺細胞腺瘤或下丘腦促甲狀腺釋放激素的增多，引起繼發性甲狀腺功能亢進。

　毒性甲狀腺腫患者年齡常在30～40歲，女性發病比男性高4倍或更高。臨床主要表現為甲狀腺腫大，甲狀腺功能亢進引起的代謝增高、心悸、多汗、多食、消瘦等症狀，約有1/3伴有眼球突出，故又稱為突眼性甲狀腺腫（exophthalmic goiter）。

【病因和發病機制】

　病因雖不太清楚，但已有以下證據說明本病為自身免疫性疾病：

①與橋本甲狀腺炎有許多相似之處，如血中球蛋白增高，並有多種抗甲狀腺抗體；常與其他自身免疫性疾病如重症肌無力、血小板減少性紫癜、溶血性貧血等合併發生；

②在諸多的抗各種甲狀腺成分的抗體中，最重要的是能與TSH受體結合的自身抗體。

　因為具有類似TSH的作用，其中可分兩種，一種是能促進甲狀腺素分泌的甲狀腺刺激免疫球蛋白（thyroid-stimulating immunoglobulins，TSI），另一種是促進濾泡上皮生長的甲狀腺生長刺激免疫球蛋白（thyroid growth-stimulating immunoglobulins，TGI）；

③本病有家族性素質，在西方已證明在患者及其親屬中HLA-DR3分佈頻率高，提示有遺傳基因素質。有人推測HLA-DR3人群中抑制性T細胞功能是有基因缺陷的，因而輔助性T細胞增強，使自身免疫抗體生成增多。

【病變】

　肉眼觀，甲狀腺對稱性彌漫腫大，一般為正常的2～4倍，質較軟，切面灰紅，膠質含量少。鏡下，以濾泡增生為主要特徵，濾泡大小不等，以小型濾泡為主。小型濾泡上皮呈立方形，大型濾泡上皮多為高柱狀，常向腔內形成乳頭狀突起。濾泡腔內膠質少而稀薄，膠質的周邊部即靠近上皮處出現大小不等的空泡，有的濾泡內甚至不見膠質。間質中血管豐富，顯著充血，有多量淋巴細胞浸潤並有淋巴濾泡形成（圖15-7）。

圖15-7 毒性甲狀腺腫

濾泡增生，有的擴大，上皮呈立方或高柱狀，並乳頭狀突起。濾泡腔內膠質稀薄，周邊有大小不等空泡

　經碘治療的病例，由於碘能阻斷含甲狀腺素膠質的分解和促進膠質的儲存，故膠質增多變濃，上皮增生受抑制，間質充血減輕，淋巴細胞也減少。與此相反，經硫脲嘧啶等阻斷甲狀腺素合成的藥物治療者，由於血中TSH代償性增加，故濾泡增生更明顯，上皮呈高柱狀，膠質更稀少甚至消失。

除甲狀腺病變外，全身淋巴組織增生，胸腺肥大和脾腫大；心臟肥大、擴大，心肌可有灶狀壞死及纖維化；肝細胞脂肪變性，空泡變性，甚至可有壞死和纖維增生。部份病例有眼球突出，其原因是眼球外肌水腫及淋巴細胞浸潤；球後脂肪纖維組織增生，淋巴細胞浸潤及大量氨基多糖積聚而形成的粘液水腫，目前認為系自家免疫反應所引起。

三、甲狀腺功能低下

　甲狀腺功能低下（hypothyroidism）是甲狀腺素分泌缺乏或不足而出現的綜合征，其病因包括：

①甲狀腺實質性病變，如甲狀腺炎，外科手術或放射性同位素治療造成的腺組織破壞過多，發育異常等；

②甲狀腺素合成障礙，如長期缺碘、長期抗甲狀腺藥物治療、先天性甲狀腺素合成障礙、可能由於一種自身抗體（TSH受體阻斷抗體）引起的特發性甲狀腺功能低下等；

③垂體或下丘腦病變。根據發病年齡不同可分為克汀病及粘液水腫。

（一）克汀病

　克汀病（cretinism）又稱呆小症，是新生兒或幼兒時期甲狀腺功能低下的表現，多見於地方性甲狀腺腫病區。主要原因是缺碘，在胎兒時期，母親通過胎盤提供的甲狀腺素不足，而胎兒甲狀腺及出生之後本身也不能合成足夠的激素。散發病例多由於先天性甲狀腺素合成障礙。

　主要表現為大腦發育不全，智力低下，因為甲狀腺素對胎兒及新生兒的腦發育特別重要。此外尚有骨形成及成熟障礙，表現為骨化中心出現延遲，骨骺化骨也延遲，致四肢短小，形成侏儒。頭顱較大，鼻根寬且扁平，呈馬鞍狀，眼窩寬，加上表情癡呆，呈特有的愚鈍顏貌。應該指出，在出生後數月內不易察覺智力低下及骨骼發育障礙，而這時又正是腦發育的關鍵時期，到症狀出現再給甲狀腺素治療已無濟於事，因此出生後應及早查血，如果T4、T3降低及TSH增高，可確定為甲狀腺功能低下。

（二）粘液水腫

　粘液水腫（myxedema）是少年及成年人甲狀腺功能低下的表現，患者基礎代謝顯著低下並由此帶來各器官功能降低，組織間隙中有大量氨基多糖（透明質酸、硫酸軟骨素）沉積而引起粘液水腫，可能是由於該物質分解減慢所致。患者開始表現為怕冷、嗜睡、女性患者有月經不規則，以後動作、說話及思維均減慢，出現粘液水腫。皮膚發涼、粗糙，手足背部及顏面尤其是眼瞼蒼白浮腫。氨基多糖沉著在聲帶導致聲音嘶啞，沉著在心肌可引起心室擴張，沉著在腸管引起腸蠕動減慢及便秘等。

四、甲狀腺炎

　甲狀腺炎可分為急性、亞急性、慢性三種。急性甲狀腺炎為細菌感染引起的急性間質炎或化膿性炎，由於甲狀腺對細菌感染抵抗力強，故很少見。亞急性及慢性甲狀腺炎是獨立的具有特徵性病變的疾病。

（一）亞急性甲狀腺炎

　亞急性甲狀腺炎（subacute　thyroiditis）又稱肉芽腫性或巨細胞性甲狀腺炎，一般認為病因是病毒感染，具有發熱等病毒感染症狀，曾分離出腮腺炎、麻疹、流感病毒，甲狀腺出現疼痛性結節，病程為6周到半年，然後自癒。本病女性多於男性，多在30歲左右發病。

肉眼觀，甲狀腺呈不均勻輕度腫大，質硬，常與周圍粘連，切面可見灰白色壞死或纖維化病灶。鏡下可見分佈不規則的濾泡壞死破裂病灶，其周圍有急性、亞急性炎症，以後形成類似結核結節的肉芽腫。肉芽腫中心為不規則的膠質碎塊伴有異物巨細胞反應，周圍有巨噬細胞及淋巴細胞。以後肉芽腫纖維化，殘留少量淋巴細胞浸潤。本病初期，由於濾泡破壞甲狀腺素釋放增多，可出現甲狀腺毒症；晚期如果甲狀腺有嚴重的破壞乃至纖維化，可出現甲狀腺功能低下。

（二）慢性甲狀腺炎

1．慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis）

　亦稱橋本甲狀腺炎，為自身免疫病。患者甲狀腺腫大，功能減退。甲狀腺結構為大量淋巴細胞、巨噬細胞所取代，濾泡萎縮，結締組織增生。本病基本缺陷是抗原特異性T抑制細胞減少，致細胞毒性T細胞得以攻擊破壞濾泡細胞，且TH細胞參與B細胞形成自身抗體，引起自身免疫反應。

2．纖維性甲狀腺炎（fibrous thyroiditis）又

　稱Riedel甲狀腺腫，甚少見，主要發生在中年婦女，病因不明。病變多從一側開始，甲狀腺甚硬，表面略呈結節狀，與周圍明顯粘連，切面灰白。鏡下，甲狀腺濾泡明顯萎縮，纖維組織明顯增生和玻璃樣變，有少量淋巴細胞浸潤（圖15-8）。臨床常有甲狀腺功能低下。

圖15-8 纖維性甲狀腺炎

甲狀腺濾泡萎縮，纖維組織明顯增生，有少量淋巴細胞浸潤

五、甲狀腺腫瘤

（一）甲狀腺腺瘤

　甲狀腺腺瘤（thyroid　adenoma）是常見的甲狀腺良性腫瘤，多見於青、中年婦女，出現功能亢進者不過1％。腫瘤絕大多數為單發，大小從直徑數毫米到3～5cm。腫瘤中心有時可見囊性變、纖維化或鈣化。借助以下特點可與結節性膠樣甲狀腺腫中的結節相區別：有完整的包膜，壓迫周圍組織，瘤內組織結構比較一致，其形態與周圍甲狀腺組織不同。病理組織學上可分為以下兩種。

1．濾泡性腺瘤（follicular adenoma）

　根據濾泡分化程度，又可分為以下幾種亞型：

①胚胎性腺瘤（embryonal adenoma）：瘤細胞小，排列成條索狀或小片狀，有少量不完整的濾泡狀腺腔散在，有較多呈水腫的疏鬆纖維間質；

②胎兒型腺瘤（fetal adenoma）：由許多小濾泡構成，上皮細胞為小立方形，濾泡腔內多不含膠質，與胎兒甲狀腺組織相似（圖15-9）。間質較豐富，呈水腫或粘液變性，此型易發生囊性變或出血；

圖15-9 胎兒型甲狀腺腺瘤

③單純型腺瘤（simple adenoma）：由與正常甲狀腺相似的濾泡構成，間質較少；

④膠樣腺瘤（colloid adenoma）：濾泡較大，充滿膠質，間質少；

⑤嗜酸性細胞腺瘤（acidophilic cell adenoma，亦稱Hürthle cell　adenoma）：瘤細胞大而多角形，核小，胞漿豐富，有嗜酸性顆粒，排列成索狀或巢狀，也可形成不完整的濾泡腔。本瘤較少見。

2．乳頭狀腺瘤（papillary adenoma）

　濾泡上皮細胞排列成單層，呈乳頭狀向腺腔內突出，濾泡常形成大囊腔，故亦稱囊性乳頭狀瘤。間質少，腫瘤常併發出血、壞死及纖維化。

（二）甲狀腺癌

　甲狀腺癌（carcinoma　of thyroid）在不同地區發病率差別很大，雖然本病惡性程度不同，與其他器官癌相比，發展較緩慢。值得注意的是，有的原發灶很小，臨床上常首先發現轉移病灶。主要有以下4種類型。

1．乳頭狀腺癌（papillary adenocarcinoma）

　占甲狀腺癌的40％～60％，青少年女性多見，生長較慢，肉眼發現時多為1～2cm的圓形腫塊，無包膜，少數有不完整的包膜，以後逐漸向周圍浸潤。切面灰色或灰棕色，質地有的較軟有的軟硬。鏡下，癌細胞圍繞一纖維血管中心軸呈乳頭狀排列，乳頭分支較多（圖15-10）。癌細胞立方形或矮柱狀，其特點是核染色質少，呈透明或毛玻璃樣，無核仁。可伴有單純型甲狀腺濾泡，間質中常有砂粒體出現。本癌發現時約50％已有頸部淋巴結轉移，有時原發灶後於轉移灶發現，有的原發灶甚至小到難以覺察的程度。此癌惡性程度低，5年存活率達75％。

圖15-10 甲狀腺乳頭狀腺癌

2．濾泡性腺癌（follicular adenocarcinoma）

　占甲狀腺癌的10％～15％，多見於50歲以上女性。早期即可出現血行轉移，原發灶切除後5年存活率為30％～40％。肉眼觀，腫瘤灰白色，有的為結節狀，有不完整包膜，貌似腺瘤；有的廣泛浸潤於甲狀腺內，進而侵犯氣管壁、頸部血管、肌肉及喉返神經。鏡下見不同分化程度的濾泡，分化良好者，濾泡結構較規整，細胞異型性亦較低，不易與腺瘤區別（圖15-11），須注意包膜或血管是否有瘤細胞浸潤來加以鑒別。分化不良者，濾泡少，濾泡形態不整，有的呈實性細胞巢，細胞異型性較明顯，核分裂像多見。少數情況下本癌主要由嗜酸性細胞構成，故亦稱嗜酸性細胞癌。

圖15-11 甲狀腺濾泡性腺癌

3．未分化癌（undifferentiated carcinoma）

　約占甲狀腺癌15％，惡性度高，生長快，早期即可向周圍組織浸潤並發生轉移。患者多在50歲以上，無男女差別。肉眼觀，切面灰白色，常有出血、壞死。根據組織形態可分為小細胞型、巨細胞型和梭形細胞型。小細胞型癌由小圓形細胞構成，呈彌漫分佈，與惡性淋巴瘤頗相似，用免疫組化鑒別，如瘤細胞顯示角蛋白（Keratin）或癌胚抗原（CEA），則可確定其來源於上皮組織。巨細胞型癌預後最差，鏡下癌細胞大小不一，形態各異，常有巨核細胞及多核巨細胞（圖15-12）。

圖15-12 甲狀腺未分化癌

癌細胞異型性明顯，可見巨核細胞

4．髓樣癌（medullary carcinoma）

　是從濾泡旁細胞（亦稱C細胞）發生的癌，占甲狀腺癌的5%，有的具有家族性，發病年齡在30歲左右，散發病例年齡多在50歲以上。惡性程度不一，平均存活6.6年。90％腫瘤分泌降鈣素，有的還同時分泌CEA、生長抑素、前列腺素及其他多種激素和物質，故血中該激素水準增高，表現為典型的多發性內分泌腺瘤。

　肉眼觀，散發病例開始多為單個腫塊，而家族性病例常為多中心性。腫瘤呈黃褐色，較軟，境界清晰故乍看似有包膜。鏡下瘤細胞為圓形、多角形或梭形小細胞，排列成簇狀、索狀，偶見小濾泡形成。間質比較豐富，常有澱粉樣物質和鈣鹽沉著。電鏡下，瘤細胞胞漿內有直徑100～250mm的神經內分泌顆粒。