動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是嚴重危害人類健康的常見病。近年來，本病的發病率在我國有明顯增加的趨勢。據屍檢結果，在40～49歲的人群中，冠狀動脈和主動脈粥樣硬化病變的檢出率分別為58.36％和88.31％，並隨著年齡的增長而逐漸增加。
動脈硬化（arteriosclerosis）一般是指一組動脈的硬化性疾病，包括：動脈粥樣硬化、Mönckeberg動脈中膜鈣化和細動脈硬化。
一、動脈粥樣硬化的危險因素
1．高脂血症：
眾所周知，高脂血症（hyperlipemia）是動脈粥樣硬化的重要危險因素。高脂血症實際上也可認為是高脂蛋白血症，一般以成人空腹12～14小時血甘油三酯超過160mg/dl（1.81mmol/L），膽固醇超過260mg/dl（6.76mmol/L）為高脂血症。大量流行病學調查證明，血漿低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）水準持續升高與動脈粥樣硬化的發病率呈正相關。越來越多的資料表明，LDL必須以某種方式修飾後（如氧化修飾）才致病。近年來，許多學者開始改用純的脂蛋白顆粒進行研究，例如脂蛋白A（Lp(a)）是一種混合顆粒，這種顆粒含有特別多的碳水化合物，它通過影響脂質代謝參與動脈粥樣硬化的發生。目前我國人仍多以碳水化合物為主食，高碳水化合物膳食易發生高甘油三酯血症。已知高甘油三酯是本病的獨立危險因素。相反，高密度脂蛋白（HDL）可通過膽固醇逆向轉運機制清除動脈壁的膽固醇，將其轉運至肝代謝並排出體外。此外，HDL有抗氧化作用，防止LDL氧化，並可通過競爭性抑制阻抑LDL與內皮細胞的受體結合而減少其攝取，因此，HDL有抗動脈粥樣硬化作用。
2．高血壓：
據統計，高血壓患者與同年齡組、同性別的人相比較，其動脈粥樣硬化發病較早，病變較重。高血壓時血流對血管壁的剪應力（shear stress，即血流衝擊力）較高，同時，高血壓可引起內皮損傷和（或）功能障礙，從而造成血管張力增高、脂蛋白滲入內膜、單核細胞粘附並遷入內膜、血小板粘附及中膜平滑肌細胞（SMC）遷入內膜等一系列變化，促進動脈粥樣硬化發生。另方面，高血壓時有脂質和胰島素代謝異常。有報導認為，高血壓患者脂質異常較血壓正常者多見；高血壓患者有高胰島素血症及胰島素抗性（患者對胰島素不敏感，給予胰島素患者的血糖降低不明顯；給患者口服葡萄糖刺激後，胰島素釋放反應顯著增高）。這些均可促進動脈粥樣硬化發生。
3．吸煙：
大量吸煙可使血液中LDL易於氧化，並導致血內一氧化碳濃度升高，從而造成血管內皮缺氧性損傷；煙內含有一種糖蛋白，可啟動凝血因數Ⅻ及某種致突變物質，後者可引起血管壁SMC增生。吸煙可使血小板聚集功能增強及血液中兒茶酚胺濃度升高，但使不飽和脂肪酸及HDL水準降低。這些均有助於動脈粥樣硬化的發生。
4．性別：
女性的血漿HDL水準高於男性，而LDL水準卻較男性為低。女性在絕經期前動脈粥樣硬化的發病率低於同齡組男性，但在絕經期後這種性別差異即告消失，這是由於雌激素能影響脂類代謝，降低血漿膽固醇水準的緣故。
5．糖尿病及高胰島素血症：
糖尿病患者的血液HDL水準較低，而且由於高血糖可致LDL糖基化及高甘油三酯血症，後者可產生小而緊密的LDL顆粒，這種LDL較易氧化。這些修飾的LDL可促進血液單核細胞遷入內膜及轉變為泡沫細胞。另外，大量調查資料證明，高胰島素血症（hyperinsulinemia）與動脈粥樣硬化的發生密切相關。胰島素水準越高，冠狀動脈心臟病（冠心病）的發病率及死亡率越高，反之，冠心病的發病率及死亡率較低。高胰島素水準可促進動脈壁SMC增生，而且胰島素水準與血HDL含量呈負相關。
6．遺傳因素：
冠心病的家族聚集現象提示遺傳因素是本病的危險因素。家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）患者由於細胞的LDL受體基因突變以致其功能缺陷，導致血漿LDL水準極度升高。已知，至少有20種遺傳性脂蛋白疾病，除FH外，如家族性高乳糜微粒血症（familial hyperchylomicronemia）（血漿乳糜微粒增高）、家族性脂蛋白脂酶缺乏（familial lipoprotein lipase deficiency）（血漿乳糜微粒增高）、家族性高甘油三酯血症（familial hypertriglyceridemia）（血漿VLDL、乳糜微粒增高、HDL降低）及家族性聯合高脂血症等。
二、動脈粥樣硬化發生機制學說
動脈粥樣硬化的發病機制至今尚未完全明瞭，主要學說有：
1．脂源性學說：
此說基於高脂血症與本病的因果關係。實險研究也證明，給動物喂飼富含膽固醇和脂肪的飲食可引起與人類動脈粥樣硬化相似的血管病變。高脂血症可引起內皮細胞損傷和灶狀脫落，導致血管壁通透性升高，血漿脂蛋白得以進入內膜，其後引起巨噬細胞的清除反應和血管壁SMC增生，並形成斑塊。Anitschkow(1925)的浸潤學說、Rössle(1943)的滲入學說，以及Doerr(1963)的灌注學說都是在這樣的事實基礎上建立的。
2．致突變學說：
此學說為EP Benditt和JM Benditt(1973)所提出，認為動脈粥樣硬化斑塊內的平滑肌細胞為單克隆性，即由一個突變的SMC產生子代細胞，遷移入內膜，分裂增生而形成斑塊，猶如平滑肌瘤一般。此起突變的原因可能是化學致突變物或病毒，其根據是，若女性的二倍體強胞核中X染色體的任一個基因是雜合子，機體將由兩種不同等位基因型的細胞混合組成（鑲嵌性）。目前以6－磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）作為檢測這兩個等位元基因的標記物。G-6-PD有兩上異構體（A及B）。若增生病變來自鑲嵌個體的單個細胞，則這種病變與正常組織含有兩個表型相反，僅含有一個表型的G-6-PD。Benditt等在檢查雜合子黑人婦女的正常主動脈及斑塊中發現，斑塊由產生一種表型的G-6-PD的SMC組成，而正常動脈壁則由兩種表型的G-6-PD的SMC混合組成。因此認為這些病變是單克隆來源。
3．損傷應答學說：
此說為Ross(1976)所提出，1986年又加以修改，認為動脈粥樣硬化斑塊形成至少有兩個途徑：
①各種原因（機械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起內皮損傷，使之分泌生長因數（growth factor，GF），並吸引單核細胞粘附於內皮。單核細胞遷移入內皮下間隙，攝取脂質，形成脂紋，並釋放血小板源性生長因數（PDGF）樣生長因數。脂紋可直接演變為纖維斑塊，或由於內皮細胞脫落而引起血小板粘附。這樣，血小板、巨噬細胞及內皮細胞均可產生生長因數，刺激中膜SMC增生。增生病灶內的SMC也可分泌PDGF樣生長因數。
②內皮細胞受損，但尚完整，內皮細胞更新增加，並產生生長因數，從而刺激中膜SMC遷移進入內膜，SMC及受損內皮細胞均可產生PDGF樣生長因數，這種相互作用導致纖維斑塊形成，並繼續發展。
動脈粥樣硬化的炎症學說：損傷應答學說實際上也是一種炎症觀點。近年來，隨著研究工作的不斷深入，動脈粥樣硬化發生的炎症學說又重新被強調。
4．受體缺失學說：
Brown和Goldstein(1973)首先發現人纖維母細胞有LDL受體。
已知，該受體廣泛分佈於肝、動脈壁等全身各種組織細胞膜表面。血漿LDL與LDL受體結合後，聚集成簇，被內吞入細胞，並與溶酶體融合。在溶酶體酶的作用下，LDL中的apo B100被水解為氨基酸，膽固醇酯被水解為游離膽固醇及脂肪酸，前者通過以下途徑調節細胞的膽固醇代謝：
①抑制內質網的HMG CoA還原酶而抑制細胞本身膽固醇合成；
②在轉錄水準上抑制細胞LDL受體蛋白質的合成；
③啟動內質網脂醯CoA膽固醇脂醯轉移酶（ACAT）活性，使游離膽固醇酯化而儲存於胞漿內。
LDL被細胞攝取的量取決於細胞膜上受體的多少，若LDL受體數目過少，則導致細胞從迴圈中清除LDL減少，從而使血漿LDL升高。家族性高膽固醇血症是常染色體顯性遺傳病，患者由於細胞表面LDL受體功能缺陷而導致血漿LDL水準極度升高。患者多在早年發生冠心病而死亡。
三、病理變化
動脈壁的年齡變化：
據國內研究，早在3個月胎齡時即見到主動脈內彈力膜分層，中膜淺層SMC空過彈力膜窗孔進入內膜，其後SMC增生，產生膠原、彈性纖維及蛋白多糖。內膜隨著年齡增長而逐漸增厚。此外，在動脈杈或分支開口處常見小塊白色增厚區，稱為內膜墊（intimal cushion）。內膜墊由SMC、膠原纖維及蛋白多糖組成，可能是對血流剪應力的反應。據病理普查結果表明，動脈粥樣硬化病變的發生與年齡的關係十分密切。動脈杈、分支開口及血管彎曲的凸面為病變的好發部位。
1．脂紋：
脂紋（fatty streak）是動脈粥樣硬化的早期病變。據屍檢普查，9歲以下兒童的主動脈脂紋檢出率為11.5％，10～19歲為48.96％。肉眼觀，主動脈的脂紋常見於其後壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點及寬約1～2mm、長短不一的黃色條紋，不隆起或稍微隆起於內膜表面。
脂紋的形成多先有高脂血症，高脂血症或其他有害因數可造成內皮損傷，使其表面糖萼變薄，內皮細胞間間隙增寬。LDL與內皮細胞的高親和性受體結合而被攝取，通過胞漿，進入內皮下間隙，並被內皮細胞及SMC釋放的氧自由基氧化修飾，產生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)[OX-Lp(a)]。
在動脈分杈、分支開口處以及變曲動脈的凸面的血流剪應力減低，並可出現渦流，這使單核細胞易離開軸流與內皮接觸。已知內皮細胞能分泌幾種粘附分子，例如細胞間粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管粘附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可與白細胞表面的受體β2整合素（β2integrin，包括LFA-1及MAC-1）結合，VCAM-1可與白細胞的受體（VLA-4）結合，從而使單核細胞粘附於內皮表面。
單核細胞遷入內皮下間隙受多種因素影響。其中最重要的是SMC分泌的單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），對單核細胞有很強的趨化活性。此外，動脈壁細胞產生的生長因數（如PDGF）及OX-LDL等對單核細胞亦有趨化活性。遷入內皮下間隙的單核細胞被啟動並分化成巨噬細胞。
OX-LDL、OX-Lp(a)可與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取。這些受體對膽固醇無下調作用，因而被巨噬細胞攝取的脂質愈來愈多，直至形成泡沫細胞（foam cell）（圖8-1）。
圖8-1 單核細胞遷入內膜及泡沫細胞形成模式圖
LDL滲入內皮下間隙（SES），被氧自由基氧化修飾；MCP-1釋放，單核細胞（MC）遷入內膜，OX-LDL與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取，泡沫細胞形成（EC：內皮細胞，SMC：平滑肌細胞）（仿Schwartz）
大量泡沫細胞聚集即形成脂紋，內皮隆起及變形。電鏡下，巨噬細胞源性泡沫細胞表面富有突起，形成絲狀偽足；胞漿內含有大量較小的脂質空泡和溶酶體，有時還見到膽固醇結晶；核卵圓或略呈腎形，異染色質常呈塊狀緊靠核膜，偶見1～2個核仁。內皮細胞、巨噬細胞及SMC均可分泌生長因數〔PDGF、纖維母細胞生長因數（FGF）、表皮生長因數（EGF）等〕，在其作用下，原已存在於內膜的SMC增生；中膜SMC發生表型轉變（phenotypic modulation），即由收縮型（胞漿內含大量肌絲及緻密體）轉變為合成型（含大量粗面內質網、核蛋白體及線粒體）；同時，SMC穿過內彈力板窗孔遷移入內皮下間隙並增生。SMC表面有LDL受體，可結合、攝取LDL及VLDL而成為泡沫細胞（肌源性泡沫細胞）。電鏡下，肌源性泡沫細胞多呈長形，或有突起，多少保持SMC的特點，胞漿內可見肌絲和緻密體，脂質空泡多少不定，一般稍大，有時能見到基底膜（圖8-2）。
圖8-2 脂紋組織結構模式圖
內皮下間隙（SES）大量巨噬細胞源性泡沫細胞聚集，中膜SMC穿過內彈性膜（IEL）窗孔遷入內膜，增生並攝取脂質，內膜隆起及變形EC：內皮細胞病變的進展：已知OX-LDL具有細胞毒性，當大量OX-LDL被巨噬細胞攝取，超過了其清除能力時可引起泡沫細胞的壞死，導致細胞外脂質核心形成。加之，SMC大量增生，穿插於巨噬細胞源性泡沫細胞之間，產生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變為纖維斑塊（圖8-3）。
圖8-3 脂紋的進展
泡沫細胞壞死及細胞外脂質核心形成，SMC繼續增生，產生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變為纖維斑塊
2．纖維斑塊：
肉眼觀，纖維斑塊（fibrous plaque）為隆起於內膜表面的灰黃色斑塊。隨著斑塊表層的膠原纖維不斷增加及玻璃樣變，脂質被埋於深層，斑塊乃逐漸變為瓷白色。鏡檢下，斑塊表面為一層纖維帽，乃由多量SMC及大量細胞外基質（包括膠原、彈性纖維、蛋白聚糖及細胞外脂質）組成。纖維帽之下有不等量的增生的SMC、巨噬細胞及兩種泡沫細胞，以及細胞外脂質及基質（圖8-4，圖8-5）。
圖8-4 發展中的纖維粥樣斑塊
斑塊表層為脂紋，含有泡沫細胞和增生的平滑肌細胞；深層有大量膽固醇（針狀結晶）析出和泡沫細胞散在。男性，25歲，主動脈。
（阜外醫院病理科供圖）
圖8-5 發展中的纖維粥樣斑塊
圖8-4的斑塊深層。高倍鏡下可見大量膽固醇結晶、泡沫細胞和增生的平滑肌細胞
由於OX-LDL的細胞毒性作用，以及很可能內皮細胞及SMC產生的氧自由基的作用，可引起斑塊內細胞損傷及壞死。比較脆弱的巨噬細胞源性泡沫細胞壞死後，其胞漿內的脂質被釋放出來，成為富含膽固醇酯的脂質池。泡沫細胞壞死崩解，釋放出許多溶酶體酶，促進其他細胞壞死崩解。隨著這些病理過程的發展，纖維斑塊逐漸演變為粥樣斑塊。
3．粥樣斑塊：
粥樣斑塊（atheromatous plaque）亦稱粥瘤（atheroma）。肉眼觀，為明顯隆起於內膜表面的灰黃色斑塊。切面，表層的纖維帽為瓷白色，深部為多量黃色粥糜樣物質（由脂質和壞死崩解物質混合而成）（圖8-6）。鏡檢下，纖維帽趨於老化，膠原纖維陷於玻璃樣變，SMC被分散埋藏在細胞外基質之中。深部為大量無定形壞死物質，其內富含細胞外脂質，並見膽固醇結晶（石蠟切片上為針狀空隙）、鈣化等（圖8-7）。底部和邊緣可有肉芽組織增生，外周可見少許泡沫細胞和淋巴細胞浸潤。病變嚴重者中膜SMC呈不同程度萎縮，中膜變薄。外膜可見新生毛細血管、不同程度的結締組織增生及淋巴細胞、漿細胞浸潤。一些學者認為，這種外膜炎症（慢性主動脈周圍炎）可能是對粥瘤中的類蠟質（ceroid 一種含高度不飽和脂肪酸的黃色臘樣物質）成分的一種自身免疫反應。
圖8-6 主動脈粥樣硬化
主動脈內膜面見粥樣斑塊形成
4．複合病變
（1）斑塊內出血：
在粥樣斑塊的邊緣常見到許多薄壁的新生血管。在血流剪應力作用下，這些薄壁血管常易破裂出血，可形成血腫，使斑塊更加隆起，其後血腫被機化。
（2）斑塊破裂：
為最危險的併發症，斑塊破裂常形成潰瘍（粥瘤性潰瘍）及併發血栓形成；壞死性粥樣物質可排入血流而造成膽固醇栓塞。斑塊破裂常見於腹主動脈下端、髂動脈和股動脈。富含軟的細胞外脂質的斑塊，特別是脂質池偏位時，容易破裂。斑塊外周部分纖維帽最薄，含膠原、氨基葡聚糖及SMC較少，細胞外脂質較多，抗張強度較差，該處巨噬細胞源性泡沫細胞浸潤也最多。因此，破裂往往發生在纖維帽的外周。
（3）血栓形成：
表淺的或由於斑塊破裂造成較深的內膜損傷，均可使膠原暴露，通過von Willebrand因數的介導，引起血小板的聚集而形成血栓，可引起器官動脈阻塞而導致梗死（如腦梗死、心肌梗死）。冠狀動脈血栓的機化及再通可在一定程度上恢復該支動脈的血流，有助於保持梗死灶周圍心肌的存活。
（4）鈣化：
多見於老年患者，鈣鹽可沉積於壞死灶及纖維帽內，動脈壁因而變硬、變脆。鈣化灶可進而發生骨化。
圖8-7 主動脈粥樣硬化
內膜中形成粥瘤，其中為一些壞死物質及膽固醇結晶，表面內膜呈纖維性增厚
（5）動脈瘤形成：
嚴重的粥樣斑塊底部的中膜SMC可發生不同程度的萎縮，以致逐漸不能承受血管內壓力（張力）的作用而擴張，形成動脈瘤（aneurysm）。另外，血流可從粥瘤性潰瘍處侵入主動脈中膜，或中膜內血管破裂出血，均可造成中膜撕裂，形成夾層動脈瘤（aneurysma dissecans）。
四、重要器官的動脈粥樣硬化
（一）主動脈粥樣硬化
病變多發生於主動脈後壁和其分支開口處。腹主動脈病變最嚴重，其次是降主動脈和主動脈弓，再次是升主動脈（圖8-8）。病變嚴重者，斑塊破裂，形成粥瘤性潰瘍，其表面可有附壁血栓形成。有的病例因中膜SMC萎縮，彈力板斷裂，局部管壁變薄弱，在血壓的作用下管壁向外膨出而形成主動脈瘤。這種動脈瘤主要見於腹主動脈。偶見動脈瘤破裂，發生致命性大出血。有時可發生夾層動脈瘤。有的病例主動脈根部內膜病變嚴重，累及主動脈瓣，使瓣膜增厚、變硬，甚至鈣化，形成主動脈瓣膜病。
圖8-8 主動脈粥樣硬化
在主動脈內膜面上見隆起的粥樣斑塊並有潰瘍形成
（二）冠狀動脈粥樣硬化
詳見本章第十節。
（三）腦動脈粥樣硬化
腦動脈粥樣硬化發生較遲，一般在40歲以後才出現斑塊。病變以Willis環和大腦中動脈最顯著（圖8-9）。據近年來報導，頸內動脈起始部及顱內部的粥樣硬化病變相當常見，可有不同程度的管腔狹窄、斑塊內出血、潰瘍及附壁血栓形成。
圖8-9 腦底動脈Willis環及其分支粥樣硬化
本病時由於腦動脈管腔狹窄，腦組織因長期供血不足而發生萎縮。大腦皮質變薄，腦回變窄，腦溝變寬、加深，重量減輕。嚴重者常有智力減退，甚至癡呆。
嚴重的腦動脈粥樣硬化使管腔高度狹窄，常繼發血栓形成而導致管腔阻塞，腦組織缺血而發生梗死（腦軟化）。腦軟化多見於顳葉、內囊、尾狀核、豆狀核和丘腦等部位。鏡檢下，腦軟化灶早期，組織變疏鬆，神經細胞變性、壞死，數量減少，周圍有少量炎性細胞浸潤。由小膠質細胞轉變來的巨噬細胞攝取壞死組織崩解產生的脂質，使胞體增大，胞漿呈泡沫狀。小軟化灶可被吸收，由膠質細胞增生修復。較大的軟化灶周圍由增生的膠質纖維和膠原纖維圍繞，壞死組織液化吸收形成囊腔。嚴重腦梗死可引起病人失語、偏癱，甚至死亡。發生在延髓的軟化灶可引起呼吸、迴圈中樞麻痹。腦動脈粥樣硬化病變可形成小動脈瘤，當血壓突然升高時可破裂出血。
（四）腎動脈粥樣硬化
據統計，80％腎動脈粥樣硬化性狹窄見於腎動脈開口處或主幹近側端，多為偏心的纖維斑塊。嚴重者可導致腎動脈高度狹窄，甚或因併發血栓形成而完全阻塞。前者引起腎血管性高血壓，後者引起受累動脈供血區域的梗死，梗死灶機化後形成較大塊的凹陷瘢痕。多個瘢痕使腎縮小，稱為動脈粥樣硬化性固縮腎。
（五）四肢動脈粥樣硬化
下肢動脈粥樣硬化較上肢為常見，且較嚴重。股淺動脈在內收肌腱裂孔水準處最常發生阻塞，可能是由於動脈在該處易受大內收肌硬的腱弓反復機械作用所致。四肢動脈吻合支較豐富，較小的動脈管腔逐漸狹窄以至閉塞時，一般不發生嚴重後果。當較大動脈管腔明顯狹窄時，可因肢體缺血在行走時出現跛行症狀。當動脈管腔嚴重狹窄，繼發血栓形成而側支迴圈又不能代償時，可發生供血局部的缺血性壞死（梗死），甚至發展為壞疽（圖8-10）。
圖8-10 右足趾壞疽
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