風濕病 

 風濕病(rheumatism)是一種與A組β溶血性鏈球菌感染有關的的變態反應性疾病。病變主要累及全身結締組織,呈急性或慢性結締組織炎症,膠原纖維發生纖維素樣變性。本病為結締組織病(connective tissue disease)即膠原病的一種。

 

 心臟、關節和血管最常被累及,以心臟病變最為嚴重。急性期稱為風濕熱(rheumatic fever),臨床上,除有心臟和關節症狀外,常伴有發熱、毒血症、皮疹、皮下結節、舞蹈症等症狀和體征;血液檢查,抗鏈球菌溶血素O抗體滴度增高,血沉加快等。

 

 本病可發生於任何年齡,但多始發於514歲兒童,發病高峰為69歲。常反復發作,急性期過後,可造成輕重不等的心瓣膜器質性病變。

 

 風濕病多發生於寒冷地區,熱帶地區少見。在我國,以東北和華北發病較多,是一種常見病。

 

一、病因和發病機制 

 風濕病的病因和發病機制尚未完全明瞭,但其發生與A組β溶血性鏈球菌的感染有關。本病多發生於寒冷地區,與鏈球菌感染盛行地區一致。冬、春季氣候寒冷而潮濕,易發生急性扁桃體炎、咽峽炎,從而導致風濕病。抗生素的廣泛應用不但能預防和治療咽峽炎、扁桃體炎,而且明顯地減少風濕病的發生和復發。

 

近來研究證明:A組溶血性鏈球菌胞壁的成分中,M-蛋白和C-多糖具有特異的抗原性。此外,A組溶血性鏈球菌能產生一些酶,亦具有抗原性,並能破壞相應的底物,如鏈球菌溶血素O(能分解血紅蛋白)、鏈激酶能啟動血中纖維蛋白溶酶原,使之變為纖維蛋白溶酶(分解纖維蛋白)、鏈球菌透明質酸酶(分解透明質酸)、鏈道酶(能分解DNA)及鏈球菌煙醯胺腺嘌呤二核苷酸酶。

 

 此外,還能產生鏈球菌溶血素SSLS,為脂蛋白,抗原性微弱)。在鏈球菌感染時,初次接觸抗原後約710天,即有抗體形成。

 

 在急性風濕性關節炎時,在咽峽炎初次發作後1015天,患者血清抗鏈球菌抗體滴度明顯升高。至今,臨床上仍以檢測抗鏈球菌溶血素O作為診斷指標(滴度1500單位以上為陽性)。

 

發病機制有以下學說:

鏈球菌感染學說:認為本病是鏈球菌直接感染所致,但從病灶中均未能檢測或分離出鏈球菌。

鏈球菌毒素學說:認為病變是由鏈球菌毒素(如SLSSLO、鏈球菌蛋白酶、C-多糖等)所引起。

 

變態反應學說:認為病變是由於機體對鏈球菌抗原產生超敏反應(主要為Ⅲ型變態反應常伴有血內補體減少,兩者均不見於風濕熱。而且,幾乎不能解釋Aschoff小體的發生。

 

自身免疫學說:目前支持者最多。

 

 大多數風濕熱患者可證明有對心內膜(或心肌原纖維)、平滑肌(如血管壁)、心內膜等起反應的自身抗體。

 

 再者,已證明鏈球菌與組織成分之間存在交叉反應,即M-蛋白與心肌抗原之間(將M-蛋白注射於動物體內,產生的抗體可與心肌內膜起反應)鏈球菌多糖與心肌糖蛋白之間,以及鏈球菌透明質酸與軟骨的蛋白多糖複合物之間的交叉反應。在活動性風濕性全心炎患者,免疫螢光檢查證明,心肌內有彌漫的免疫球蛋白沉積;心瓣膜(主要在閉鎖緣)有IgG沉積,然而是否有自身抗體性質尚無定論。

 

 總之,體液因素(Ⅲ型超敏反應、自身免疫)、細胞介導免疫及毒素作用都可能參與發病環節。

 

二、基本病變 

風濕熱時,病變可累及全身結締組織,特別是心臟各層均可被累及;小動脈亦往往被侵犯。病變發展過程大致可分為三期:

 

1.變質滲出期: 

 開始是結締組織纖維發生粘液樣變性,可見膠原纖維腫脹(原纖維間水腫,intermicrofibrillary edema),結締組織基質內蛋白多糖(主要為氨基葡聚糖)增多。HE染色呈嗜鹼性,甲苯胺藍染色呈異染性,即呈紅色。繼而腫脹的膠原纖維斷裂、崩解成無結構的顆粒狀物,與基質中的氨基葡聚糖混合在一起,加上免疫球蛋白、有時還有纖維蛋白沉積,致使病灶的染色性狀頗似纖維蛋白,因此稱為纖維素樣變性(纖維素樣壞死)。此外,病灶中還有少量漿液和炎症細胞(淋巴細胞、個別中性粒細胞和單核細胞)浸潤。此期持續約1個月。

 


 

2.增生期: 

 亦稱為肉芽腫期(granulomatous phase ),其特點是形成具有疾病特徵性的風濕性肉芽腫,即Aschoff小體(Aschoff body),對本病具有診斷意義。

 

 Aschoff 小體體積頗小,一般顯微鏡下才能看見(圖8-19),多發生於心肌間質、心內膜下和皮下結締組織;心外膜、關節和血管等處少見。

 

 在心肌間質內者多位於小血管旁,略帶圓形或梭形,其中心部為纖維素樣壞死灶,周圍有各種細胞成分:

Anitschkow細胞:胞漿豐富,嗜鹼性,核大,呈卵圓形、空泡狀。染色質集中於核的中央,核的橫切面狀似梟眼;縱切面上,染色質狀如毛蟲。

Aschoff巨細胞(Aschoff giant cell):含有14個泡狀的核,與Anitschkow細胞相似,胞漿嗜鹼性。以上兩種細胞的來源尚有爭論,但現代標記技術證明其為巨噬細胞源性。

小體內還有少量淋巴細胞(主要為T細胞)和個別中性粒細胞。此期經過約23個月。

 

8-19 Aschoff小體

主由Anitschkow細胞、Aschoff巨細胞和淋巴細胞等組成,中心部常有纖維素樣壞死物

 

3.瘢痕期(癒合期):

 細胞成分減少,出現纖維母細胞,產生膠原纖維,並變為纖維細胞。整個小體變為梭形小瘢痕。此期經過約23個月。

 

 本病病變的自然經過為46個月,但常反復發作,因此,新舊病變常同時並存。

 

 發生在漿膜的風濕病變主要為漿液性和(或)纖維素性炎症。

 

三、各器官的病變

(一)風濕性心臟病

 風濕病時病變常累及心臟各層,故稱為風濕性全心炎(rheumatic pancarditis)。

 

1.風濕性心內膜炎:

 風濕性心內膜炎(rheumatic endocarditis)常侵犯心瓣膜,其中二尖瓣最常被累及,其次為二尖瓣和主動脈瓣同時受累。三尖瓣和肺動脈瓣一般不被累及。腱索和左心房壁內膜有時也可被侵犯。

 

 病變早期表現為漿液性心內膜炎,瓣膜腫脹、透亮,但屍檢時這種早期變化幾乎看不到。鏡下,瓣膜因漿液性滲出物而變得疏鬆,伴有巨噬細胞的遊入,膠原纖維發生纖維素樣壞死。其後,壞死灶周圍出現Anitschkow細胞,嚴重病例可有Aschoff小體形成(圖8-20)。

 

 

8-20 風濕性心內膜炎

心內膜切片上見增生的細胞呈柵狀排列並有Aschoff小體形成

 

幾周後,在瓣膜閉鎖緣上有單行排列的,直徑為12mm的疣狀贅生物(verrucous vegetation)。此種心內膜炎又稱為疣狀心內膜炎(verrucous endocarditis)。這些疣贅物呈灰白色半透明,附著牢固,一般不易脫落(圖8-21)。鏡下,疣贅物為由血小板和纖維素構成的白色血栓。疣贅物主要發生於二尖瓣的心房面和主動脈瓣心室面,其原因:由於瓣膜炎症波及內皮細胞使之受損傷,同時由於心瓣膜不停地關閉和啟開,閉鎖緣處內膜經常受到摩擦和血流衝擊,使受損內皮細胞脫落,內皮下膠原裸露,因而導致血栓形成。有時,左心房壁亦有血栓形成。

 

8-21 風濕性疣狀心內膜炎

二尖瓣和主動脈瓣閉鎖緣見呈單行排列整齊的細小疣贅物

 

 病變後期,心內膜下病灶發生纖維化,疣贅物亦發生機化。由於風濕病常反復發作,瘢痕形成越來越多。心壁內膜可增厚、粗糙和皺縮,尤以左心房後壁更為顯著,稱為McCallum斑(McCallums patch)。

 


 

 

 心瓣膜由於病變反復發作和機化,大量結締組織增生,致使瓣膜增厚、捲曲、縮短以及鈣化,瓣葉之間可發生粘連和纖維性愈著,腱索增粗和縮短,終致形成慢性心瓣膜病(圖8-22)。

 

8-22 風濕性二尖瓣瓣膜病

瓣膜增厚、變形,瓣葉粘連,腱索增粗、縮短。左心房顯著擴張

 

2.風濕性心肌炎:

 風濕性心肌炎(rheumatic myocarditis)主要累及心肌間質結締組織。心肌小動脈近旁的結締組織發生纖維素樣壞死,繼而形成Aschoff小體(圖8-23)。小體呈彌漫性或局限性分佈,大小不一,多呈梭形,最常見於左心室後壁、室間隔、左心房及左心耳等處。後期,小體發生纖維化,形成梭形小瘢痕。

 

8-23 風濕性心肌炎

心肌間質中血管旁可見群集的Anitschkow細胞(Aschoff小體),小體已有部分纖維化。右下角為Anitschkow細胞的高倍放大照片,其核狀似梟眼

 有時在兒童,滲出性病變特別明顯,心肌間質發生明顯水腫及彌漫性炎性細胞浸潤。嚴重者常引起心功能不全。

 

 風濕性心肌炎常可影響心肌收縮力,臨床上表現為心搏加快,第一心間低鈍,嚴重者可導致心功能不全。心電圖常見PR間期延長,可能是由於病變波及房室結或迷走神經興奮所致。

 

3.風濕性心包炎:

 風濕病時,心包幾乎總被累及,但臨床上,僅15%的風濕性心包炎(rheumatic pericarditis)病例被確診。病變主要累及心包臟層,呈漿液性或漿液纖維素性炎症,心外膜結締組織可發生纖維素樣變性。心包腔內可有大量漿液滲出(心包積液)。叩診心界向左、右擴大,聽診時心音遙遠,X光檢查,心臟呈梨形。當有大量纖維蛋白滲出時,心外膜表面的纖維素因心臟的不停搏動而成絨毛狀,稱為絨毛心(cor villosum)(圖8-24)。恢復期,漿液逐漸被吸收,纖維素亦大部被溶解吸收,少部分發生機化,致使心包的臟、壁兩層發生部分粘連,極少數病例可完全愈著,形成縮窄性心包炎(consrictive pericarditis)。

 

 

8-24 風濕性心外膜炎

心外膜上覆蓋一層纖維素性假膜,呈絨毛狀(絨毛心)

 

(二)風濕性關節炎

 約75%風濕熱患者早期出現風濕性關節炎(rheumatic arthritis)。常累及大關節,最常見於膝和踝關節,其次是肩、腕、肘等關節。各關節常先後受累,反復發作,局部出現紅、腫、熱、痛和功能障礙。鏡下,病變主要為漿液性炎,並有少量淋巴細胞和纖維素滲出,有時在關節周圍結締組織內可有少數Aschoff小體形成。愈複時,漿液性滲出物被完全吸收,一般不留後遺症。

 

(三)風濕性動脈炎

 風濕性動脈炎(rheumatic arteritis)可發生於冠狀動脈、腎動脈、腸系膜動脈、腦動脈、主動脈和肺動脈等。急性期,血管壁發生粘液樣變性和纖維素樣壞死,伴有炎症細胞浸潤,可有Aschoff小體形成,並可繼發血栓形成。後期,血管壁因瘢痕形成而呈不規則增厚,管腔狹窄。

 

(四)皮膚病變

滲出性病變:

 軀幹和四肢皮膚出現環形紅斑(erythema annulare),為環形或半環形淡紅色斑,12日可消退,發生於風濕熱的急性期,對急性風濕病有診斷意義。鏡下,紅斑處真皮淺層血管充血,血管周圍水腫及炎性細胞浸潤。

 

增生性病變:

 皮下結節(subcutaneous nodules)多見於肘、腕、膝、踝關節附近伸側面皮下,直徑0.52cm,圓形或橢圓形,質地較硬,活動,壓之不痛。鏡下,結節中心為大片纖維素樣壞死物質,其周圍可見增生的纖維母細胞和Anitschkow細胞呈柵狀排列,伴有炎性細胞(主要為淋巴細胞)浸潤。數周後,結節逐漸纖維化而變為瘢痕組織。風濕熱時,皮下結節並不經常出現,但有診斷意義。

 

(五)中樞神經系統病變

 多見於512歲兒童,女孩多於男孩。主要病變為風濕性動脈炎,可有神細胞變性、膠質細胞增生及膠質結節形成。病變主要累及大腦皮質、基底節、丘腦及小腦皮層。當錐體外系統受累較重時,患兒出現肢體的不自主運動,稱為小舞蹈症(chorea minor)。

 

 

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