型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

彌散性血管內凝血（DIC）

彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是在許多疾病基礎上，凝血及纖溶系統被啟動，導致全身微血栓形成，凝血因數大量消耗並繼發纖溶亢進，引起全身出血及微循環衰竭的臨床綜合徵。

【病因】：

（一）感染性疾病

占DIC發病數31％～43％。

1．細菌感染：革蘭陰性菌感染如腦膜炎球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌感染等，革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌感染等。

2．病毒感染：流行性出血熱、重症肝炎等。

3．立克次體感染：斑疹傷寒等。

4．其他感染：腦型瘧疾、鉤端螺旋體病、組織胞漿菌病等。

（二）惡性腫瘤

占DIC患者的24％～34％。常見者如急性早幼粒自血病、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌及其他實體瘤。

（三）病理產科

占DIC的4％～12％。見於羊水栓塞、感染性流產、死胎滯留、重症妊娠高血壓綜合徵、子宮破裂、胎盤早剝、前置胎盤等。

（四）手術及創傷

占DIC的1％～5％。富含組織因數（TF）的器官如腦、前列腺、胰腺、子宮及胎盤等，可因手術及創傷等釋放組織因數，誘發DIC。大面積燒傷、嚴重擠壓傷、骨折及蛇咬傷也易致DIC。

（五）醫源性疾病

占DIC的4％～8％，其發病率日趨增高。主要與藥物、手術、放療及化療及不正常的醫療操作有關。

（六）全身各系統疾病

如：惡性高血壓、肺心病、巨大血管瘤、ARDS、急性胰腺炎、重症肝炎、溶血性貧血、血型不合輸血、急進型腎炎、糖尿病酮症酸中毒、系統性紅斑狼瘡、中暑、移植物抗宿主病（GVHD）等。

【發病機制】：

1．組織損傷：感染、腫瘤溶解、嚴重或廣泛創傷、大型手術等因素導致TF或組織因數類物質釋放人血，啟動外源性凝血系統。蛇毒等外源性物質亦可啟動此途徑，或直接啟動FⅩ及凝血酶原。

2．血管內皮損傷：感染、炎症及變態反應、缺氧等引起血管內皮損傷，導致FⅫ啟動及TF的釋放，啟動外源或內源性凝血系統。

3．血小板損傷：各種炎症反應、藥物、缺氧等可致血小板損傷，誘發血小板聚集及釋放反應，通過多種途徑啟動凝血。

4．纖溶系統啟動：上述致病因素亦可同時通過直接或間接方式啟動纖溶系統，致凝血-纖溶平衡進一步失調。

研究表明，由炎症等導致的單核細胞、血管內皮TF過度表達及釋放，某些病態細胞（如惡性腫瘤細胞）及受損傷組織TF的異常表達及釋放，是DIC最重要的始動機制。凝血酶與纖溶酶的形成是DIC發生過程中導致血管內微血栓、凝血因數減少及纖溶亢進的兩個關鍵機制。炎症和凝血系統相互作用，炎症因數加重凝血異常，而凝血異常又可加劇炎症反應，形成惡性循環。感染時蛋白C系統嚴重受損，蛋白C水準降低且啟動受抑，使活化蛋白C（APC）水準降低，導致抗凝系統活性降低，加劇了DIC發病過程。

　下列因素可促進DIC的發生：

　　ㄅ、單核-巨噬系統受抑，見於重症肝炎、大劑量使用糖皮質激素等；

　　ㄆ、纖溶系統活性降低；

　　ㄇ、高凝狀態：如妊娠等；

　　ㄈ、其他因素如缺氧、酸中毒、脫水、休克等。

【病理及病理生理】：

（一）微血栓形成

微血栓形成是DIC的基本和特異性病理變化。其發生部位廣泛，多見於肺、腎、腦、肝、心、腎上腺、胃腸道及皮膚、黏膜等部位。主要為纖維蛋白血栓及纖維蛋白-血小板血栓。

（二）凝血功能異常

　　ㄅ、高凝期：為DIC的早期改變。

　　ㄆ、消耗性低凝期：出血傾向，PT顯著延長，血小板及多種凝血因數水準低下。此期持續時間較長，常構成DIC的主要臨床特點及實驗檢測異常。

　　ㄇ、繼發性纖溶亢進期：多出現在DIC後期，但亦可在凝血啟動的同時，甚至成為某些DIC的主要病理過程。

（三）微循環障礙

毛細血管微血栓形成、血容量減少、血管舒縮功能失調、心功能受損等因素造成微循環障礙。

【臨床表現】：

DIC的臨床表現可因原發病、DIC類型、分期不同而有較大差異。

（一）出血傾向

發生率為84％～95％。特點為自發性、多發性出血，部位可遍及全身，多見於皮膚、黏膜、傷口及穿刺部位；其次為某些內臟出血，如咯血、嘔血、尿血、便血、陰道出血，嚴重者可發生顱內出血。

（二）休克或微循環衰竭

發生率約為30％～80％。為一過性或持續性血壓下降，早期即出現腎、肺、大腦等器官功能不全，表現為肢體濕冷、少尿、呼吸困難、發紺及神志改變等。休克程度與出血量常不成比例。頑固性休克是DIC病情嚴重、預後不良的徵兆。

（三）微血管栓塞

微血管栓塞分佈廣泛，發生率為40％～70％。可為淺層栓塞，多見於眼瞼、四肢、胸背及會陰部，黏膜損傷易發生於口腔、消化道、肛門等部位。表現為皮膚發紺，進而發生灶性壞死，斑塊狀壞死或潰瘍形成。栓塞也常發生於深部器官，多見於腎臟、肺、腦等臟器，可表現為急性腎功能衰竭，呼吸衰竭，意識障礙，顱內高壓綜合徵等。雖然出血是DIC患者最典型的臨床表現，但器官功能衰竭在臨床上卻更為常見。

（四）微血管病性溶血

約見於25％的患者。可表現為進行性貧血，貧血程度與出血量不成比例，偶見皮膚、鞏膜黃染。

（五）原發病臨床表現

【診斷與鑒別診斷】：

（一）診斷標準

1．臨床表現

（1）存在易引起DIC的基礎疾病。

（2）有下列兩項以上臨床表現：

　　ㄅ、多發性出血傾向；

　　ㄆ、不易用原發病解釋的微循環衰竭或休克；

　　ㄇ、多發性微血管栓塞的症狀、體徵，如皮膚、皮下、黏膜栓塞性壞死及早期出現的肺、腎、腦等臟器功能衰竭；

　　ㄈ、抗凝治療有效。

2．實驗檢查指標

（1）同時有下列三項以上異常：

　　ㄅ、血小板<100×109/L或進行性下降，肝病、白血病患者血小板<50×109/L。

　　ㄆ、血漿纖維蛋白原含量<1.5g/L或進行性下降，或>4g/L，白血病及其他惡性腫瘤<1.8g/L，肝病<1.0g/I．。

　　ㄇ、3P試驗陽性或血漿FDP>20mg/L，肝病FDP>60mg/L，或D-二聚體水準升高或陽性。

　　ㄈ、PT縮短或延長3秒以上，肝病延長5秒以上，或APTT縮短或延長10秒以上。

（2）疑難或特殊病例有下列一項以上異常：

　　ㄅ、纖溶酶原含量及活性降低；

　　ㄆ、AT含量、活性及vWF水準降低（不適用於肝病）；

　　ㄇ、血漿因數Ⅷ：C活性＜50％（與嚴重肝病所致的出血鑒別時有價值）；

　　ㄈ、血漿凝血酶一抗凝血酶複合物（TAT）或凝血酶原碎片1＋2（F1＋2）水準升高；

　　ㄉ、血漿纖溶酶-纖溶酶抑制物複合物（PIC）濃度升高；

　　ㄊ、血（尿）纖維蛋白肽A（FPA）水準增高。

（二）鑒別診斷：

1．重症肝炎：鑒別要點見表6-17-1。

2．血栓性血小板減少性紫癜（TTP）鑒別要點見表6-17-2。

3．原發性纖維蛋白溶解亢進症鑒別要點見表6-17-3。

【治療】：

（一）治療基礎疾病及消除誘因

如控制感染，治療腫瘤，產科及外傷；糾正缺氧、缺血及酸中毒等。

（二）抗凝治療

抗凝治療是終止DIC病理過程、減輕器官損傷，重建凝血-抗凝平衡的重要措施。一般認為，DIC的抗凝治療應在處理基礎疾病的前提下，與凝血因數補充同步進行。

1．肝素治療

肝素鈉：急性DIC每日10000～30000U/d，一般15000U/d左右，每6小時用量不超過5000U，靜脈點滴，根據病情可連續使用3～5天。

低分子量肝素：與肝素鈉相比，其抑制FXa作用較強，較少依賴AT，較少引起血小板減少，出血併發症較少，半衰期較長。生物利用度較高。常用劑量為75～150 IUAXa（抗活化因數X國際單位）/（kg•d），一次或分兩次皮下注射，連用3～5天。

肝素使用指徵：

　　ㄅ、DIC早期（高凝期）；

　　ㄆ、血小板及凝血因數呈進行性下降，微血管栓塞表現（如器官功能衰竭）明顯之患者；

　　ㄇ、消耗性低凝期但病因短期內不能祛除者，在補充凝血因數情況下使用。

　下列情況應慎用肝素：

　　ㄅ、手術後或損傷創面未經良好止血者；

　　ㄆ、近期有大咯血之結核病或有大量出血之活動性消化性潰瘍；

　　ㄇ、蛇毒所致DIC；

　　ㄈ、DIC晚期，患者有多種凝血因數缺乏及明顯纖溶亢進。

肝素監護最常用者為APTT，正常值為（40±5）秒，肝素治療使其延長60％～100％為最佳劑量。如用凝血時間（CT）作為肝素使用的血液學監測指標，不宜超過30分鐘。肝素過量可用魚精蛋白中和，魚精蛋白1mg可中和肝素100U。

2．其他抗凝及抗血小板藥物

（1）複方丹參注射液：可單獨應用或與肝素聯合應用，具有療效肯定、安全、無須嚴密血液學監護等優點。劑量為複方丹參20～40ml，加入100～200ml葡萄糖溶液中靜脈滴注，每日2～3次，連用3～5日。

（2）右旋糖酐40（低分子右旋糖酐）：500～1000ml/d，3～5天。有輔助治療價值。右旋糖酐40可引起過敏反應，重者可致過敏性休克，使用時應謹慎。

（3）AT：既往報導與肝素合用，可減少肝素用量，增強療效，降低肝素相關性血栓發生率。但近年的臨床研究未能證實其確切療效。

（4）噻氯匹定（tic10pidine）：為抗血小板藥物，通過穩定血小板膜抑制ADP誘導的血小板聚集。因血小板啟動在DIC中有著重要作用，故與可用於急性及慢性DIC的治療。用法為250mg，口服，每日2次，連續5～7天。

（5）雙嘧達莫：500mg/d，置入200ml液體，靜脈滴注，每日1次，3～5日。

（6）重組人活化蛋白C（APC）：重組人APC在國外已完成Ⅲ期臨床試驗，成功應用於敗血症等引起的DIC，可將重症敗血症患者死亡率由31％降低至25％。APC尚具備抗炎及抗凋亡作用。目前使用方法是24μg/（kg•h），靜脈輸注96小時，嚴重血小板減少（t<30×109/L）患者慎用。

（三）血小板及凝血因數補充

適用於有明顯血小板或凝血因數減少證據和已進行病因及抗凝治療，DIC未能得到良好控制者。

1．新鮮全血：每次800～1500ml（20～30ml/kg），每毫升加入5～10IU肝素。全血輸注近已少用。

2．新鮮冷凍血漿：每次10～15ml/kg，需肝素化。

3．血小板懸液：血小板計數低於20×109/L，疑有顱內出血或其他危及生命之出血者，需輸入血小板懸液，使血小板計數>20×109/L。

4．纖維蛋白原首次劑量2.0～4.0g，靜脈滴注。24小時內給予8.0～12.0g，可使血漿纖維蛋白原升至1.0g/L。由於纖維蛋白原半減期較長，一般每3天用藥一次。

5．FⅧ及凝血酶原複合物：偶在嚴重肝病合併DIC時考慮應用。

（四）纖溶抑制藥物

一般宜與抗凝劑同時應用。適用於DIC的基礎病因及誘發因素已經去除或控制，並有明顯纖溶亢進的臨床及實驗證據或DIC晚期，繼發性纖溶亢進已成為遲發性出血主要原因的患者。常用藥物見本篇第十四章。

（五）溶栓療法

主要用於DIC後期、臟器功能衰竭明顯及經上述治療無效者。可試用尿激酶或t-PA。用法劑量等可參考本篇第十八章。

（六）其他治療

糖皮質激素不作常規應用，但下列情況可予以考慮：

　　ㄅ、基礎疾病需糖皮質激素治療者；

　　ㄆ、感染-中毒休克並DIC已經有效抗感染治療者；

　　ㄇ、併發腎上腺皮質功能不全者。山莨菪堿有助於改善微循環及糾正休克，DIC早、中期可應用，每次10～20mg，靜脈滴注，每日2～3次。（宋善俊）