系統性硬化病（SSC）
系統性硬化病（systemic sclerosis，SSC），曾稱硬皮病、進行性系統性硬化，是一種原因不明，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特徵，也可影響內臟（心、肺和消化道等器官）的全身性疾病。
【流行病學】：
本病呈世界性分佈。但各地發病率均不高。發病高峰年齡30～50歲；兒童相對少見，局限性者則以兒童和中年發病較多。女性多見，男女比例1；3～5。患病率19/10萬～75/10萬人口。
【病因和發病機制】：
（一）病因：
一般認為與遺傳易感性和環境因素有關。
1．遺傳：與遺傳的關係尚不肯定。有研究顯示與HLA-Ⅱ類基因相關，如HLA-DR1、DR2、DR3、DR5、DR8和DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是HLA-DR1相關性明顯。
2．環境因素：目前已經明確，一些化學物質如長期接觸聚氯乙烯、有機溶劑、環氧樹脂、L色氨酸、博來黴素、噴他佐辛等可誘發硬皮樣皮膚改變與內臟纖維化。該病在煤礦、金礦和與矽石塵埃相接觸的人群中發病率較高，這些都提示SSc的病因中，環境因素佔有很重要地位。
3．性別：本病育齡婦女發病率明顯高於男性，故雌激素與本病發病可能有關。
4．免疫異常：SSc存在廣泛的免疫異常。移植物抗宿主病可誘發硬皮樣改變，提示與免疫異常有關。近年的研究發現，提示病毒抗原與自身抗原的交叉反應促使本病的發生，因此可能與感染有關。
可見，本病可能是在遺傳基礎上反覆慢性感染導致自身免疫性疾病，最後引起的結締組織代謝及血管異常。
（二）發病機制：
尚不清楚。目前認為是由於免疫系統功能失調，啟動、分泌多種自身抗體、細胞因數等引起血管內皮細胞損傷和活化，進而刺激成纖維細胞合成膠原的功能異常，導致血管壁和組織的纖維化。
【病理】：
受累組織廣泛的血管病變、膠原增殖、纖維化，是本病的病理特點。
ㄅ、血管病變主要見於小動脈、微細動脈和毛細血管。由於血管壁內皮細胞和成纖維細胞增生，以致血管腔狹窄。血流淤滯，至晚期指（趾）血管數量明顯減少。如皮膚早期可見真皮層膠原纖維水腫與增生，有淋巴細胞、單核或（和）巨噬細胞、漿細胞和朗格漢斯細胞散在浸潤。
ㄆ、隨著病情進展，水腫消退，膠原纖維明顯增多，有許多突起伸入皮下組織使之與皮膚緊密粘連，表皮變薄，附件萎縮，小動脈玻璃樣化。食道、肺可見類似變化。
ㄇ、心臟可見心肌纖維變性和間質纖維化，血管周圍尤為明顯。纖維化累及傳導系統可引起房室傳導障礙和心律失常。可見冠狀動脈小血管壁增厚和心包纖維素樣滲出。
ㄈ、伴關節炎者滑膜改變同早期類風濕關節炎滑膜病變，有厚層纖維素覆蓋為其特點。
【臨床表現】：
（一）早期表現
起病隱匿。雷諾現象（見本篇第九章）常為本病的首發症狀，90％以上先於皮膚病變幾個月甚至20多年（大部分5年內）。
（二）皮膚病變
為本病標記性特點，呈對稱性。一般先見於手指及面部，然後向軀幹蔓延。典型皮膚病變一般經過三個時期：
ㄅ、腫脹期：皮膚病變一般先在手指和臉上出現，呈腫脹水腫，壓上去沒有凹陷，有些患者可有皮膚紅斑，皮膚瘙癢，患者常常覺得手脹像香腸一樣，活動不靈活，手背腫脹，逐漸波及前臂。
ㄆ、硬化期：皮膚逐漸變厚、發硬，手指像被皮革裹住，皮膚不能像正常人一樣很容易被提起，兩手不能握緊拳頭。皮膚病變可以逐漸向手臂、頸部、上胸部、腹部及背部蔓延，兩條腿很少受累。面部皮膚受損造成正常面紋消失，使面容刻板，鼻尖變小，鼻翼萎縮變軟，嘴唇變薄、內收，口周有皺褶，張口度變小，稱「面具臉」，為本病特徵性表現之一。
ㄇ、萎縮期：經5～10年後進入萎縮期。皮膚萎縮，變得光滑但顯得很薄，緊緊貼在皮下的骨面上，關節屈曲攣縮不能伸直，還可出現皮膚潰瘍，很痛且不易癒合。皮膚變硬變薄，皮紋消失，毛髮脫落。硬皮部位常有色素沉著，間以脫色白斑，也可有毛細血管擴張，皮下組織鈣化。指端由於缺血導致指墊組織喪失，出現下陷、潰瘍、瘢痕，指骨溶解、吸收。
（三）關節、肌肉表現
60％～80％病例關節周圍肌腱、筋膜、皮膚纖維化可引起關節疼痛。關節炎少見，只有少數病例出現類似RA的對稱性多關節炎。腕腱鞘纖維性增厚可表現為腕管綜合徵。晚期由於皮膚和腱鞘纖維化，發生攣縮而使關節僵直固定在畸形位置，關節屈曲處皮膚可發生潰瘍。主要見於指間關節，但大關節也可發生。皮膚嚴重受累者常有肌無力，多為失用性肌萎縮所致。亦有累及肌肉者，有以下兩種類型：一為無或僅輕度肌酶升高，病理表現為肌纖維被纖維組織代替而無炎症細胞浸潤；另一種則為典型PM表現。
（四）胃腸道病變：約70％患者出現消化道異常。
食道功能：
ㄅ、排出時間延長；
ㄆ、食道括約肌壓及食道下段咽下壓下降。表現為吞咽食物後有發噎感，以及飽餐後隨即躺下的「燒心」感、夜間胸骨後痛，這些均為食道下段功能失調、括約肌受損所致，早期常未引起患者注意。反流性食道炎還可引起狹窄。吞鋇透視可見食道蠕動減弱、消失，以至整個食道擴張或僵硬。十二指腸與空腸、結腸均可受累，因全胃腸低動力症，使蠕動緩慢、腸道擴張，腸道憩室，腸內容物淤滯，有利於細菌繁殖而導致吸收不良綜合徵。偶有憩室穿孔而出現急腹症，以及肛門括約肌受損而引起大小便失禁。
（五）肺病變
早期多數沒有症狀。最早出現的症狀為活動後氣短。咳嗽為晚期症狀。最常見的肺部病變為肺間質纖維化，導致肺功能下降以至通氣障礙表現為：
ㄅ、彌散功能減退；
ㄆ、最大呼氣中期流速減慢；
ㄇ、殘氣/閉合氣量增加。
常規胸片顯示蜂窩狀變化。早期病變在高分辨CT最為敏感。另一較為多見的病變是肺動脈高壓。肺間質纖維化多見於彌散型，而肺動脈高壓則多見於有嚴重雷諾現象者。肺部病變是本病死亡原因之一。
（六）心臟病變
包括心包、心肌、心傳導系統病變，發生率各為15％左右，多見於晚期患者，與心肌纖維化有關。最常見為緩慢發展的無症狀心包積液，發生率約為30％～40％。伴心包摩擦音或大量心包積液的急性心包炎少見。心肌受損多見於彌漫皮膚型。表現為呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難、心悸、心前區痛等。還可見不同程度的傳導阻滯和心律失常。有肺動脈高壓者可導致肺心病。有心肌病變及肺動脈高壓者預後差。
（七）腎病變
腎臟損害見於15％～20％患者，是SSc的主要死亡原因之一，提示預後不佳，故應引起早期重視。多見於彌漫皮膚型的早期（起病4年內）。主要因為小動脈內皮細胞增生導致腎缺血、腎功能受損。表現為蛋白尿、鏡下血尿、高血壓、內生肌酐清除率下降、氮質血症等。有時可突然出現急進性惡性高血壓（表現為劇烈頭痛、噁心、嘔吐、視力下降、抽搐）和（或）急性腎衰竭。上述兩種情況均稱為硬皮病腎危象（renal crisis），也是本病的主要死亡原因。
（八）其他
乾燥綜合徵發生率很高。神經系統受累多見於局限型，包括三叉神經痛、腕管綜合徵、周圍神經病、自主神經病等。本病與膽汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相關密切。約半數出現抗甲狀腺抗體，可伴甲狀腺功能低下。
【分型】：根據皮膚受累情況，可分為：
（一）彌漫型
特點為對稱性廣泛性皮膚纖維化，除累及肢體遠端和近端、面部和頸部外，尚累及胸部和腹部皮膚。本型病情進展快，預後較差，10年生存率50％左右。多伴有內臟病變如肺、心臟、胃腸道或腎累及。抗Scl-70抗體陽性率高，抗著絲點抗體（ACA）少見。
（二）局限型
特點為皮膚病變局限於手指、前臂遠端，可有顏面和頸部受累。內臟病變出現較晚。CREST綜合徵指手指軟組織鈣化（calcinosis）、雷諾現象（Raynaud’s phenomenon）、食道運動功能障礙（esophageal dysmotility）、硬指（sclerodactyly）及毛細血管擴張（telangiectasis），為本病的一種特殊類型，ACA陽性率高，預後相對較好，10年生存率70％以上。
（三）重疊型
特點為彌漫型或局限型系統性硬化病伴有另一種或一種以上的其他結締組織病。
【實驗室檢查】：
血沉正常或輕度升高，半數病例有免疫球蛋白增高和RF陽性，70％ANA陽性。抗Scl-70抗體為彌漫型的標記性抗體，見於20％～40％病例。ACA則多見於局限型，尤其在CREST綜合徵較多見。抗Scl-70陽性者較陰性者肺損害多見（70％對20％），指骨末端骨吸收也多（61％對28％）。抗核仁抗體陽性率約30％～40％，以彌漫型多見。抗RNP、抗PM-Scl、抗SSA抗體亦時有出現，但抗dsDNA抗體陽性少見。其他如抗I型、Ⅲ型膠原抗體、抗板層（lamina，附著於基底膜蛋白）抗體、抗線粒體抗體等均可出現。皮膚活檢可見膠原纖維膨脹及纖維化。
【診斷和鑒別診斷】：
（一）診斷
根據雷諾現象、皮膚表現、內臟受累以及特異性抗核抗體等，診斷一般不難。1980年美國風濕病學會制定的SSc分類診斷標準可供參考：
1．主要指標：近端硬皮病：對稱性手指及掌指或蹠趾近端皮膚增厚、緊硬，不易提起。類似皮膚改變同時累及肢體的全部、顏面、頸部和軀幹。
2．次要指標：
ㄅ、指端硬化：硬皮改變僅限於手指；
ㄆ、指端凹陷性瘢痕或指墊變薄：由於缺血指端有下陷區，指墊組織喪失；
ㄇ、雙肺底纖維化：標準X光胸片雙下肺出現網狀條索、結節、密度增加，亦可呈彌漫斑點狀或蜂窩狀，並已確定不是由原發於肺部疾病所致。具備上述主要指標或≥2個次要指標者，可診斷為SSc。診斷SSc後，再根據皮損分佈和其他臨床特點，進一步分為彌漫型、局限型或CREST綜合徵。
（二）鑒別診斷：
1．局部硬皮病：特點為皮膚界限清楚的斑片狀（硬斑病）或條狀（線狀硬皮病）硬皮改變，主要見於四肢。累及皮膚和深部組織而無內臟和血清學改變。
2．嗜酸性粒細胞性筋膜炎：多見於青年人，劇烈活動後發病。表現為四肢皮膚腫脹，繃緊並伴有肌肉壓痛、鬆弛。無雷諾現象，無內臟病變，ANA陰性，血嗜酸性粒細胞增加。皮膚活檢也可鑒別。
3．僅表現為雷諾現象的SSc前期應和有關疾病鑒別。
4．有內臟損害者應與神經性胃無力、原發性肺纖維化、遺傳性出血性毛細血管擴張症鑒別。
5．其他：食用毒油或長期接觸二氧化矽、聚氯乙烯、L色氨酸等可發生硬皮樣綜合徵。
【治療】：
目前尚缺乏有效的根治或緩解病情進展的藥物。因不同患者的病情表現有差異，應注意治療的個體化並予對症治療。
1．雷諾現象的治療：勸患者勿吸煙，手足避冷保暖。用藥可參閱本篇第九章。
2．糖皮質激素：可減輕早期或急性期皮膚水腫，但不能阻止皮膚的纖維化。總的說來糖皮質激素對本症效果不顯著，通常對炎性肌病、間質性肺部疾患的炎症期有一定療效；對晚期特別有氮質血症患者，糖皮質激素能促進腎血管閉塞性改變，故禁用。
3．免疫抑制劑：療效不肯定。常用的有環孢素A、環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，有報導對皮膚關節和腎臟病變有一定療效，與糖皮質激素合併應用，常可提高療效和減少糖皮質激素用量。體外實驗表明γ-干擾素可減少膠原合成，開放試驗顯示肌注γ-干擾素可減少SSc皮膚的硬度。
4．傳統的抗纖維化治療有D-青黴胺。在原膠原轉變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶（MAO）參與聚合和交叉聯結。青黴胺能將MAO中的銅離子絡合，從而抑制新膠原成熟，並能啟動膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。早期使用可能減輕硬皮、減少腎受累和肺間質纖維化。開始250mg/d，以後慢慢增加到750～1250mg/d，至少服6個月，病情穩定後減量維持，至少10年。常見的不良反應有發熱、厭食、噁心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。目前對其療效還有質疑。
其他如秋水仙堿（每週10mg）、α干擾素等為試驗性治療。
5．肺間質纖維化早期可用糖皮質激素以抑制局部免疫反應，也可同時靜脈用藥或口服環磷醯胺，連續2年，可能有助於改善肺功能和肺間質病變；肺動脈高壓早期以鈣拮抗藥如硝苯地平及降壓藥合用，有助於降低肺動脈壓。近年來國外採用口服內皮素受體拮抗劑和抗轉移生長因數β1（TGFβ1）治療，SSc所致的肺動脈高壓已取得一定療效。經CD34＋細胞分選的外周造血幹細胞移植治療SSc在國內外均已用於臨床。
6．腎危象用血管緊張素轉換酶抑制劑治療可能有效果。可用卡托普利12.5～25mg，每8小時1次。必要時加用硝苯地平，也可以再加α受體阻斷藥如呱唑嗪。腎衰竭可行血液透析或腹膜透析治療。
7．可用抗酸藥以保護食道黏膜。對反流性食道炎要少食多餐，餐後取立位或半臥位。可服用組胺受體阻斷劑（西咪替丁或雷尼替丁等）或質子泵抑制劑（奧美拉唑等）降低胃酸。如有吞咽困難，可用多潘立酮等增加胃腸動力的藥物。西沙必利5～10mg，每日3次，能增加胃張力，有利於胃排空。營養不良者應積極補充蛋白質、維生素和微量元素。
8．有肌肉、關節疼痛者可給予非甾體抗炎藥。有肌炎者需用糖皮質激素，甚至加用免疫抑制藥物。
目前SSc的治療缺乏根治辦法，但早期SSc治療可緩解、控制疾病的發展。SSc晚期出現肺纖維化，治療上困難相對較大。其他可根據情況給予相應的治療。
【預後】：
病變多變，且不能預料，通常呈緩慢發展。局限型預後一般較好。彌漫型（尤其是年長者）由於肺、腎、心臟的損害容易導致死亡，故預後較差。Cannon等報導有腎損害者10年內的病死率為60％，不伴有腎損害者10年內的病死率僅為10％。CREST綜合徵患者，可長期局限而不發展，預後良好。（古潔若）
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