巨幼細胞貧血
葉酸，維生素B12（Vit B12）缺乏或某些藥物影響核苷酸代謝導致細胞核去氧核糖核酸（DNA）合成障礙所致的貧血稱巨幼細胞貧血（mega10blastic anemia，MA）。
【流行病學】：
在我國，葉酸缺乏者多見於陝西、山西、河南等地進食新鮮蔬菜、肉類較少的人群。而在歐美，VitB12缺乏或有內因數抗體者多見。
【病因和發病機制】：
（一）葉酸代謝，生理作用及缺乏的原因
1．葉酸代謝和生理作用：葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸及L-谷氨酸組成，屬維生素B族，富含於新鮮水果、蔬菜、肉類食品中。食物中的葉酸經長時間烹煮，可損失50％～90％。葉酸主要在十二指腸及近端空腸吸收。每日需從食物中攝人葉酸200μg。食物中多聚谷氨酸型葉酸經腸黏膜細胞產生的解聚酶作用，轉變為單谷氨酸或雙谷氨酸型葉酸後進入小腸黏膜上皮細胞，再經葉酸還原酶催化及還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作用還原為二氫葉酸（FH2）和四氫葉酸（FH4），後者再轉變為有生理活性的N5-甲基四氫葉酸（N5-FH4），經門靜脈入肝。其中一部分N5-FH4經膽汁排泄到小腸後重新吸收，即葉酸的腸肝迴圈。血漿中N5-FH4與白蛋白結合後轉運到組織細胞，經葉酸受體，進入細胞內。在VitB12依賴性甲硫氨酸合成酶的作用下，N5-FH4轉變為FH4，一方面為DNA合成提供一碳基團如甲基（－CH3）、甲烯基（－CH2－）和甲醯基（－CH═O）等；另一方面，FH4經多聚谷氨酸葉酸合成酶的作用再轉變為多聚谷氨酸型葉酸，並成為細胞內輔酶。N5-FH4脫去甲基後與多個谷氨酸聚合形成多聚谷氨酸型FH4，再轉變為N5，N10-甲烯基FH4，後者供應甲基參與胸苷酸合成酶催化一磷酸去氧尿苷（dUMP）形成一磷酸去氧胸苷（dTMP），dTMP形成三磷酸去氧胸苷（dTTP）後參與DNA合成。人體內葉酸儲存量為5～20mg，近1/2在肝。葉酸主要經尿和糞便排出體外，每日排出2～5μg。
2．葉酸缺乏的原因：
ㄅ、攝取減少：主要原因是食物加工不當，如烹調時間過長或溫度過高，破壞大量葉酸；其次是偏食，缺少富含葉酸的蔬菜、肉蛋類食物。
ㄆ、需要量增加：嬰幼兒、青少年、妊娠和哺乳婦女需要量增加而未及時補充；甲狀腺功能亢進症、慢性感染、腫瘤等消耗性疾病患者，葉酸的需要量也增加。
ㄇ、吸收障礙：腹瀉、小腸炎症、腫瘤和手術及某些藥物（抗癲癇藥物、柳氮磺吡啶）、乙醇等影響葉酸的吸收。
ㄈ、利用障礙：抗核苷酸合成藥物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯喋啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干擾葉酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4轉移酶、N5，N10-甲烯基FH4還原酶、FH2還原酶和亞氨甲基轉移酶）可影響葉酸的利用。
ㄉ、葉酸排出增加：血液透析、酗酒可增加葉酸排出。
（二）維生素B12代謝，生理作用及缺乏的原因
1．維生素B12代謝和生理作用：VitB12在人體內以甲基鈷胺素形式存在於血漿，以5-去氧腺苷鈷胺素形式存於肝及其他組織。正常人每日需VitB12 1μg，主要來源於動物肝、腎、肉、魚、蛋及乳品類食品。食物中的VitB12與蛋白結合，經胃酸和胃蛋白酶消化，與蛋白分離，再與胃黏膜壁細胞合成的R蛋白結合成R-VitB12複合物（R-B12）。R-B12進入十二指腸經胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。兩分子VitB12又與同樣來自胃黏膜上皮細胞的內因數（intrinsic factor，IF）結合形成IF-B12複合物。IF保護VitB12不受胃腸道分泌液破壞，到達回腸末端與該處腸黏膜上皮細胞刷狀緣的IF-B12受體結合並進入腸上皮細胞，繼而經門靜脈人肝。人體內VitBl2的儲存量約為2～5mg，其中50％～90％在肝。VitB12主要經糞便、尿排出體外。
血漿中有3種VitB12結合蛋白：鈷胺素傳遞蛋白Ⅰ（TC I），鈷胺素傳遞蛋白Ⅱ（TCⅡ），鑽胺素傳遞蛋白Ⅲ（TCⅢ）。TCⅠ和TCⅢ結合絕大部分VitB12，供貯存VitB12用。TCⅡ結合甲基鈷胺素運送到各處組織細胞，與細胞表面TCⅡ-B12複合物的受體結合並進入細胞內。在細胞內TCⅡ被降解，還原成甲基鈷胺素或5-去氧腺苷鈷胺素。前者是甲硫氨酸合成酶的輔酶，高半胱氨酸在此酶作用下，接受N5-FH4的甲基形成甲硫氨酸。甲硫氨酸活化後形成S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。SAM是細胞內重要的甲基供體之一。5-去氧腺苷鈷胺素是L-甲基丙二醯-CoA變位酶的輔酶，它催化L-甲基丙二醯-CoA形成琥珀醯-CoA後進入三羧酸迴圈。
2．維生素B12缺乏的原因
（1）攝取減少：完全素食者因攝取減少導致VitB12缺乏。
（2）吸收障礙：這是VitB12缺乏最常見的原因，可見於：
ㄅ、內因數缺乏，如惡性貧血、胃切除、胃黏膜萎縮等；
ㄆ、胃酸和胃蛋白酶缺乏；
ㄇ、胰蛋白酶缺乏；
ㄈ、腸道疾病；
ㄉ、先天性內因數缺乏或VitB12吸收障礙；
ㄊ、藥物（對氨基水楊酸、新黴素、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍等）影響；
ㄋ、腸道寄生蟲（如闊節裂頭絛蟲病）或細菌大量繁殖可消耗VitB12。
（3）利用障礙：先天性TCⅡ缺乏引起VitB12輸送障礙；麻醉藥氧化亞氮可將鈷胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。
（三）發病機制
葉酸的各種活性形式，包括N5-甲基FH4和N5，N10-甲烯基FH4作為輔酶為DNA合成提供一碳基團。胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，繼而形成dTTP。由於葉酸缺乏，dTTP形成減少，DNA合成障礙，DNA複製延遲。因RNA合成所受影響不大，細胞內RNA/DNA比值增大，造成細胞體積增大，胞核發育滯後於胞漿，形成巨幼變。骨髓中紅系、粒系和巨核系細胞均可發生巨幼變，分化成熟異常，在骨髓中過早死亡，導致無效造血和全血細胞減少。DNA合成障礙也累及黏膜上皮組織，影響口腔和胃腸道功能。VitB12缺乏導致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸轉變為甲硫氨酸障礙，這一反應由N5-FH4提供甲基。因此，N5-FH4轉化為甲基FH4障礙，繼而引起N5，N10-甲烯基FH4合成減少。後者是dUMP形成dTTP的甲基供體，故dTTP合成和DNA合成障礙。VitB12缺乏還可引起神經精神異常。其機制與兩個VitB12依賴性酶（L-甲基丙二醯-CoA變位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反應發生障礙有關。前者催化反應障礙導致神經髓鞘合成障礙，並有奇數碳鏈脂肪酸或支鏈脂肪酸摻入髓鞘中；後者催化反應障礙引起神經細胞甲基化反應受損。抗腫瘤藥物干擾核苷酸合成也可引起巨幼細胞貧血。
【臨床表現】：
（一）血液系統表現
起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭昏、心悸等貧血症狀。重者全血細胞減少，反覆感染和出血。少數患者可出現輕度黃疸。
（二）消化系統表現
口腔黏膜、舌乳頭萎縮，舌面呈「牛肉樣舌」，可伴舌痛。胃腸道黏膜萎縮可引起食欲不振、噁心、腹脹、腹瀉或便秘。
（三）神經系統表現和精神症狀
因脊髓側束和後束有亞急性聯合變性，可出現對稱性遠端肢體麻木，深感覺障礙如振動感和運動感消失；共濟失調或步態不穩；錐體束徵陽性、肌張力增加、腱反射亢進。患者味覺、嗅覺降低、視力下降、黑蒙徵；重者可有大、小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神症狀。VitB12缺乏者有抑鬱、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺、妄想甚至精神錯亂、人格變態等。
【實驗室檢查】：
（一）血象
呈大細胞性貧血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。網織紅細胞計數可正常。重者全血細胞減少。血片中可見紅細胞大小不等、中央淡染區消失，有大橢圓形紅細胞、點彩紅細胞等；中性粒細胞核分葉過多（5葉核占5％以上或出現6葉以上的細胞核），亦可見巨杆狀核粒細胞。
（二）骨髓象
增生活躍或明顯活躍，骨髓鐵染色常增多。造血細胞出現巨幼變：紅系增生顯著，胞體大，核大，核染色質疏鬆細緻，胞漿較胞核成熟，呈「核幼漿老」；粒系可見巨中、晚幼粒細胞，巨杆狀核粒細胞，成熟粒細胞分葉過多；巨核細胞體積增大，分葉過多。
（三）血清維生素B12、葉酸及紅細胞葉酸含量測定
血清VitB12缺乏，低於74pmol/L（100ng/ml）。血清葉酸缺乏，低於6.8nmol/L（3ng/ml），紅細胞葉酸低於227nmol/L（100ng/ml）。
（四）其他
ㄅ、胃酸降低、惡性貧血時內因數抗體及Schilling試驗（測定放射性核素標記的VitB12吸收情況）陽性；
ㄆ、VitB12缺乏時伴尿高半胱氨酸24小時排泄量增加； ㄇ、血清間接膽紅素可稍增高。
【診斷】：
根據營養史或特殊用藥史、貧血表現、消化道及神經系統症狀、體徵，結合特徵性血象和骨髓象，血清VitB12及葉酸水準測定等可作出診斷。若無條件測血清VitB12和葉酸水準，可予診斷性治療，葉酸或VitB12治療一周左右網織紅細胞上升者，應考慮葉酸或VitB12缺乏。
【鑒別診斷】：
應與下列疾病鑒別：
（一）造血系統腫瘤性疾病
如急性非淋巴細胞白血病M6型、紅血病、骨髓增生異常綜合徵，骨髓均可見幼紅細胞巨幼樣改變等病態造血現象，但葉酸、VitB12水準不低，且補充無效。
（二）有紅細胞自身抗體的疾病
如溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、Evans綜合徵等因不同階段的紅細胞有抗體附著，MCV變大，又有間接膽紅素增高，少數患者尚合併內因數抗體，故極易與單純葉酸、VitB12缺乏引起的MA混淆。其鑒別點是此類患者有自身免疫病的特徵，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血。
（三）合併高黏滯血症的貧血
如多發性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附紅細胞而使之呈「緡錢狀」，血細胞自動計數儀測出的MCV偏大，但骨髓瘤的特異表現是MA所沒有的。
【治療】：
（一）原發病的治療
有原發病（如胃腸道疾病、自身免疫病等）的MA，應積極治療原發病；用藥後繼發的MA，應酌情停藥。
（二）補充缺乏的營養物質
1．葉酸缺乏：口服葉酸，每次5～10mg，每日2～3次，用至貧血表現完全消失。若無原發病，不需維持治療；如同時有VitB12缺乏，則需同時注射VitB12，否則可加重神經系統損傷。
2．維生素B12缺乏：肌注VitB12，每次500μg，每週2次；無VitB12吸收障礙者可口服VitB12片劑500μg，每日1次；若有神經系統表現，治療維持半年到1年；惡性貧血患者，治療維持終生。
【預防】：
糾正偏食及不良烹調習慣。對高危人群可予適當干預措施，如嬰幼兒及時添加輔食；青少年和妊娠婦女多補充新鮮蔬菜，亦可口服小劑量葉酸或VitB12預防；應用干擾核苷酸合成藥物治療的患者，應同時補充葉酸和VitB12。
【預後】：病因不同，療程不一。多數患者預後良好。（邵宗鴻）
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