骨髓增生異常綜合徵(MDS) 

骨髓增生異常綜合徵(mye10dysplastic syndromes,MDS)是一組異質性疾病,起源於造血幹細胞,以病態造血,高風險向急性白血病轉化為特徵,表現為難治性一系或多系細胞減少的血液病。任何年齡男、女均可發病,約80%患者大於60歲。

 

【病因和發病機制】:

原發性MDS的病因尚不明確,繼發性MDS見於烷化劑、放射線、有機毒物等密切接觸者。

通過G6PD同工酶、限制性片段長度多態性分析等克隆分析技術研究發現,MDS是起源於造血幹細胞的克隆性疾病。異常克隆細胞在骨髓中分化、成熟障礙,出現病態造血,在骨髓原位或釋放入血後不久被破壞,導致無效造血。部分MDS患者可發現有原癌基因突變(如N-ras基因突變)或染色體異常(如+8、-7),這些基因的異常可能也參與MDS的發生和發展。MDS終末細胞的功能,如中性粒細胞超氧陰離子水準、鹼性磷酸酶也較正常低下。

 

【分型及臨床表現】:

FAB協作組主要根據MDS患者外周血、骨髓中的原始細胞比例、形態學改變及單核細胞數量,將MDS分為5型:難治性貧血(refractory anemia,RA)、環形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RA with ringed sideroblasts,RAS)、難治性貧血伴原始細胞增多(RA with excess blasts,RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉變型(RAEB in transformation,RAEB-t)、慢性粒-單核細胞性白血病(chronic mye10monocytic leukemia,CMML),MDS的分型見表6-8-1

WHO提出了新的MDS分型標準,認為骨髓原始細胞達20%即為急性白血病,將RAEB-t歸為急性髓系白血病(AML),並將CMML歸為MDS/MPD(骨髓增生異常綜合徵/骨髓增殖性疾病),保留了FAB的RA、RAS、RAEB;並且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨列為難治性細胞減少伴多系增生異常(refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD),將僅有5號染色體長臂缺失的RA獨立為5q一綜合徵;還新增加了MDS未能分類(u-MDS)。目前臨床MDS分型中平行使用著FAB和WHO標準,見表6-8-l。

幾乎所有的MDS患者有貧血症狀,如乏力、疲倦。約60%的MDs患者有中性粒細胞減少,由於同時存在中性粒細胞功能低下,使得MDS患者容易發生感染,約有20%的MDS死於感染。40%~60%的MDS患者有血小板減少,隨著疾病進展可出現進行性血小板減少。

RA和RAS患者多以貧血為主,臨床進展緩慢,中位生存期3~6年,白血病轉化率約5%~15%。RAEB和RAEB-t多以全血細胞減少為主,貧血、出血及感染易見,可伴有脾腫大,病情進展快,中位生存時間分別為12個月、5個月,白血病轉化率高達40%、60%。

CMML以貧血為主,可有感染和出血,脾腫大常見,中位生存期約20個月,約30%轉變為AML。

 

【實驗室檢查】:

(一)血象和骨髓象

50%~70%的患者為全血細胞減少。一系減少的少見,多為紅細胞減少。骨髓增生度多在活躍以上,1/3~1/2達明顯活躍以上,少部分呈增生減低。多數MDS患者出現兩系以上病態造血,見表6-8-2

(二)細胞遺傳學改變

40%~70%的MDS有克隆性染色體核型異常,多為缺失性改變,以+8、-5/5q-、-7/7q一、20q-最為常見。

 

 

(三)病理檢查

正常人原粒和早幼粒細胞沿骨小梁內膜分佈,MDS患者在骨小梁旁區和間區出現3~5個或更多的呈簇狀分佈的原粒和早幼粒細胞,稱為不成熟前體細胞異常定位(abnormal 10calization of immature precursor,ALIP)。

(四)造血祖細胞體外集落培養

MDS患者的體外集落培養常出現集落「流產」,形成的集落少或不能形成集落。粒-單核祖細胞培養常出現集落減少而集簇增多,集簇/集落比值增高。

 

【診斷】:

根據患者血細胞減少和相應的症狀,及病態造血、細胞遺傳學異常、病理學改變、體外造血祖細胞集落培養的結果,MDS的診斷不難確立。雖然病態造血是MDS的特徵,但有病態造血不等於就是MDS。MDS的診斷尚無「金標準」,是一個除外性診斷,常應與以下疾病鑒別:

(一)再生障礙性貧血(AA)

常須與RA鑒別。RA的網織紅細胞可正常或升高,外周血可見到有核紅細胞,骨髓病態造血明顯,早期細胞比例不低或增加,染色體異常,而AA無上述異常。

(二)陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)

也可出現全血細胞減少和病態造血,但PNH檢測可發現CD55+、CD59+細胞減少,Ham試驗陽性及血管內溶血的改變。

(三)巨幼細胞性貧血

MDS患者細胞病態造血可見巨幼樣變,易與巨幼細胞性貧血混淆,但後者是由於葉酸、維生素B12缺乏所致,補充後可糾正貧血,而MDS的葉酸、維生素B12不低,以葉酸、維生素B12治療無效。

(四)慢性粒細胞性白血病(CML)

CML的Ph染色體、BCR-ABL融合基因檢測為陽性,而CMML則無。

 

【治療】:

MDS尚無滿意的治療方法,MDS國際預後積分系統(IPSS)是依據患者血細胞減少的數量、骨髓中原始細胞比例及染色體核型評價預後,是指導治療的一個基本工具,低危0分;中危-1(Int-1)0.5~1分;中危-2(Int-2)1.5~2分;高危≥2.5分(表6-8-3)。對於低危或者Int-1級患者治療主要是改善生活品質,採用支持治療、促造血、誘導分化和生物反應調節劑等治療,而Int-2級和高危組MDS主要是提高存活,採用AML的聯合化療方案和造血幹細胞移植。

(一)支持治療

對於嚴重貧血和有出血症狀者可輸注紅細胞和血小板。粒細胞減少和缺乏者應注意防治感染。長期輸血者應注意使用除鐵治療。

(二)促造血治療

能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素,如司坦唑醇、11-庚酸睾丸酮等;造血生長因數,如G-CSF、紅細胞生成素(Epo)等。

(三)誘導分化治療

可使用全反式維A酸和1,25-(OH)2-D3,少部分患者血象改善。造血生長因數(如G-CSF聯合Epo)也有誘導分化劑作用。

(四)生物反應調節劑

沙利度胺及其衍生物對5q-綜合徵有較好療效。免疫抑制治療低危組MDS目前尚有爭論。

(五)去甲基化藥物

MDS抑癌基因啟動子存在DNA高度甲基化,可以導致基因緘默,去甲基化藥物5-氮雜胞苷能夠減少患者的輸血量,提高生活品質,延遲向AML轉化,但對總生存率沒有影響地西他濱作用機制與5-氮雜胞苷類似,CR率約14%。

(六)聯合化療

對於臟器功能良好的MDS患者可考慮聯合化療,如蒽環類抗生素聯合阿糖胞苷,預激化療部分患者能獲一段緩解期。MDS化療後骨髓抑制期長,要注意加強支持治療和隔離保護。

(七)異基因造血幹細胞移植

這是目前唯一能治癒MDS的療法。由於MDS多為老年患者,移植相關死亡率偏高,低危患者既往較少移植。近來隨著降低強度的非清髓性造血幹細胞移植技術日益成熟,移植能用於更多低危MDS患者。IPSS-Int-2和高危者,尤其是年輕、原始細胞增多和伴有預後不良染色體核型者首先應考慮是否移植。(吳德沛)

 

 

 

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