型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

出血性疾病概述

人體血管受到損傷時，血液可自血管外流或滲出。此時，機體將通過一系列生理性反應使出血停止，此即止血。止血過程有多種因素參與，並包含一系列複雜的生理、生化反應。因止血功能缺陷而引起的以自發性或血管損傷後出血不止為特徵的疾病，稱為出血性疾病。

【正常止血機制】：

（一）血管因素

血管收縮是人體對出血最早的生理性反應。當血管受損時，局部血管發生收縮，導致管腔變窄、破損傷口縮小或閉合。血管收縮通過神經反射及多種介質調控完成。

血管內皮細胞受損後在止血過程中有下列作用：

　　ㄅ、表達並釋放血管性血友病因數（vWF），導致血小板在損傷部位黏附和聚集；

　　ㄆ、表達並釋放組織因數（TF），啟動外源性凝血；

　　ㄇ、基底膠原暴露，啟動因數Ⅻ（FⅫ），啟動內源性凝血；

　　ㄈ、表達並釋放凝血酶調節蛋白（TM），啟動蛋白C（PC）系統。

　此外，血管內皮細胞尚可通過調節血一氧化氮（NO）濃度影響血小板功能，通過表達及釋放內皮素（ET）增強血管收縮。

（二）血小板因素

血管受損時，血小板通過黏附、聚集及釋放反應參與止血過程：

　　ㄅ、血小板膜糖蛋白I b（GP I b）作為受體，通過vWF的橋樑作用，使血小板黏附於受損內皮下的膠原纖維，形成血小板血栓，機械性修復受損血管；

　　ㄆ、血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa（GPⅡb、Ⅲa），通過纖維蛋白原互相連接而致血小板聚集；

　　ㄇ、聚集後的血小板活化，分泌或釋放一系列活性物質，如血栓烷A2（TXA2）、血小板第3因數（PF3）等。

（三）凝血因素

上述血管內皮損傷，啟動外源及內源性凝血途徑，在PF3等的參與下，經過一系列酶解反應形成纖維蛋白血栓。血栓填塞於血管損傷部位，使出血得以停止。同時，凝血過程中形成的凝血酶等還具有多種促進血液凝固及止血的重要作用。

止血機制及各相關因素的作用見圖6-14-l。

【凝血機制】：

血液凝固是無活性的凝血因數（酶原）被有序地、逐級放大地啟動，轉變為有蛋白降解活性的凝血因數的系列性酶反應過程。凝血的最終產物是血漿中的纖維蛋白原轉變為纖維蛋白。

（一）凝血因數

目前已知直接參與人體凝血過程的凝血因數有14個，其命名、生成部位、主要生物學特徵及正常血漿濃度等見表6-14-1。

（二）凝血過程

1．凝血活酶生成：凝血活酶的生成過程一般被分為外源性和內源性兩種途徑，它們的主要區別在於啟動方式及參與的凝血因數不同。近幾年，隨著該領域內研究的不斷深入，人們對凝血過程的認識又有了進一步的補充和發展。儘管在生理性凝血過程中，外源性凝血途徑與內源性凝血途徑具有同等重要性，但在病理性凝血過程中，更加強調外源性凝血途徑的作用和地位。並認為凝血共同途徑前移，兩條凝血途徑並不是完全獨立而是相互密切聯繫的。

（1）外源性凝血途徑：血管損傷時，內皮細胞表達TF並釋入血流。TF與FⅦ或FⅦa在鈣離子（Ca2＋）存在的條件下，形成TF/FⅦ或TF/FⅦa複合物，這兩種複合物均可啟動FⅩ，後者的啟動作用遠遠大於前者，並還有啟動FⅨ的作用。

（2）內源性凝血途徑：血管損傷時，內皮完整性破壞，內皮下膠原暴露，FⅫ與帶負電荷的膠原接觸而啟動，轉變為FⅫa。FⅫa啟動FⅪ。在Ca2＋存在的條件下，FⅪa啟動FⅨa。FⅨa、FⅧ：C及PF3在Ca2＋的參與下形成複合物，啟動FX。

上述兩種途徑啟動FX後，凝血過程即進人共同途徑。在Ca2＋存在的條件下，FXa、FV與PF3形成複合物，此即凝血活酶。

2．凝血酶生成：血漿中無活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，轉變為蛋白分解活性極強的凝血酶。凝血酶形成是凝血連鎖反應中的關鍵，它除參與凝血反應外，還有如下多種作用：

　　ㄅ、回饋性加速凝血酶原向凝血酶的轉變，此種作用遠遠強於凝血活酶；

　　ㄆ、誘導血小板的不可逆性聚集，加速其活化及釋放反應；

　　ㄇ、啟動因數Ⅻ；

　　ㄈ、啟動因數Ⅻ，加速穩定性纖維蛋白形成；

　　ㄉ、啟動纖溶酶原，增強纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）活性。

3．纖維蛋白生成：在凝血酶作用下，纖維蛋白原依次裂解，釋出肽A、肽B，形成纖維蛋白單體，單體自動聚合，形成不穩定性纖維蛋白，再經FⅫa的作用，形成穩定性交聯纖維蛋白。血液凝固過程見圖6-14-2。

【抗凝與纖維蛋白溶解機制】：

除凝血系統外，人體還存在完善的抗凝及纖溶系統。體內凝血與抗凝、纖維蛋白形成與纖溶維持著動態平衡，以保持血流的通暢。

（一）抗凝系統的組成及作用

1．抗凝血酶（AT）：AT是人體內最重要的抗凝物質，約占血漿生理性抗凝活性的75％。AT生成於肝及血管內皮細胞，主要功能是滅活FXa及凝血酶，對其他絲氨酸蛋白酶如FⅨa、Ⅺa、FⅫa等亦有一定滅活作用，其抗凝活性與肝素密切相關。

2．蛋白C系統：蛋白C系統PC、PS、TM等組成。PC、PS為維生素K依賴性因數，在肝內合成。TM則主要存在於血管內皮細胞表面，是內皮細胞表面的凝血酶受體。凝血酶與TM以1：1形成複合物，裂解PC，形成活化的PC（APC），APC以PS為輔助因數，通過滅活FV及FⅧ而發揮抗凝作用。

3．組織因數途徑抑制物（TFPI）：為一種對熱穩定的糖蛋白。內皮細胞可能是其主要生成部位。TFPI的抗凝機制為：

　　ㄅ、直接對抗FⅩa；

　　ㄆ、在Ca2＋存在的條件下，有抗TF/FⅦa複合物的作用。

4．肝素：為硫酸粘多糖類物質，主要由肺或腸粘膜肥大細胞合成，抗凝作用主要變現為抗FXa及凝血酶。作用與AT密切相關：肝素與AT結合，致AT構型變化，活性中心暴露，變構的AT與因數X a或凝血酶以1：1結合成複合物，致上述兩種絲氨酸蛋白酶滅活。近年研究發現，低分子肝素的抗FⅩa作用明顯強於肝素鈉。此外，肝素還有促進內皮細胞釋放t-PA、增強纖溶活性等作用。

（二）纖維蛋白溶解系統的組成與啟動

1．組成：纖溶系統主要由纖溶酶原及其啟動劑、纖溶酶啟動劑抑制物等組成。

（1）纖溶酶原（PLG）：一種單鏈糖蛋白，主要在脾、嗜酸性粒細胞及。腎等部位生成，血管內皮細胞也有纖溶酶原表達。

（2）組織型纖溶酶原活化劑（t-PA）：人體內主要的纖溶酶原啟動劑，主要在內皮細胞合成。

（3）尿激酶型纖溶酶原啟動劑（u-PA）：最先由尿中分離而得名，亦稱尿激酶（UK）。主要存在形式為前尿激酶（pro-UK）和雙鏈尿激酶型纖溶酶原啟動劑。

（4）纖溶酶相關抑制物：主要包括α2-纖溶酶抑制劑（α2-PI）、α1-抗胰蛋白酶及α2-抗纖溶酶（α2-AP）等數種。有抑制t-PA、纖溶酶等作用。

2．纖溶系統啟動

（1）內源性途徑：這一啟動途徑與內源性凝血過程密切相關。當FⅫ被啟動時，前激肽釋放酶經FⅫa作用轉化為激肽釋放酶，後者使纖溶酶原轉變為纖溶酶，致纖溶過程啟動。

（2）外源性途徑：血管內皮及組織受損傷時，t-PA或u-PA釋入血流，裂解纖溶酶原，使之轉變為纖溶酶，導致纖溶系統啟動。

作為一種絲氨酸蛋白酶，纖溶酶作用於纖維蛋白（原），使之降解為小分子多肽A、B、C及一系列碎片，稱之為纖維蛋白（原）降解產物（FDP）。纖溶過程見圖6-14-3。

【出血性疾病分類】：

按病因及發病機制，可分為以下幾種主要類型。

（一）血管壁異常

1．先天性或遺傳性：

　　ㄅ、遺傳性出血性毛細血管擴張症；

　　ㄆ、家族性單純性紫癜；

　　ㄇ、先天性結締組織病（血管及其支援組織異常）。

2．獲得性：

　　ㄅ、感染：如敗血症；

　　ㄆ、過敏：如過敏性紫癜；

　　ㄇ、化學物質及藥物：如藥物性紫癜；

　　ㄈ、營養不良：如維生素C及PP缺乏症；

　　ㄉ、代謝及內分泌障礙：如糖尿病、Cushing病；

　　ㄊ、其他：如結締組織病、動脈硬化、機械性紫癜、體位性紫癜等。

（二）血小板異常

1．血小板數量異常

（1）血小板減少：

　　ㄅ、血小板生成減少：如再生障礙性貧血、白血病、放療及化療後的骨髓抑制；

　　ㄆ、血小板破壞過多：發病多與免疫反應等有關，如特發性血小板減少性紫癜，（ITP）；

　　ㄇ、血小板消耗過度：如彌散性血管內凝血（DIC）；

　　ㄈ、血小板分佈異常：如脾功能亢進等。

（2）血小板增多：

　　ㄅ、原發性：原發性出血性血小板增多症；

　　ㄆ、繼發性：如脾切除術後。

2．血小板品質異常

（1）遺傳性：血小板無力症，巨大血小板綜合徵，血小板顆粒性疾病。

（2）獲得性：由抗血小板藥物、感染、尿毒癥、異常球蛋白血症等引起。獲得性血小板品質異常較多見，但未引起臨床上重視。

（三）凝血異常

1．先天性或遺傳性

（1）血友病A、B及遺傳性FⅪ缺乏症。

（2）遺傳性凝血酶原、FⅤ、FⅦ、FX缺乏症、遺傳性纖維蛋白原缺乏及減少症、遺傳性FⅫ缺乏及減少症。

2．獲得性：

　　ㄅ、肝病性凝血障礙；

　　ㄆ、維生素K缺乏症；

　　ㄇ、抗因數Ⅷ、Ⅸ抗體形成；

　　ㄈ、尿毒癥性凝血異常等。

（四）抗凝及纖維蛋白溶解異常

主要為獲得性疾病：

　　ㄅ、肝素使用過量；

　　ㄆ、香豆素類藥物過量及敵鼠鈉中毒；

　　ㄇ、免疫相關性抗凝物增多；

　　ㄈ、蛇咬傷、水蛭咬傷；

　　ㄉ、溶栓藥物過量。

（五）複合性止血機制異常

1．先天性或遺傳性血管性血友病（vWD）。

2．獲得性彌散性血管內凝血（DIC）。

【出血性疾病診斷】：

（一）病史

1．出血特徵：包括出血發生的年齡、部位、持續時間、出血量、有否出生時臍帶出血及遲發性出血、有否同一部位反覆出血等。一般認為，皮膚、黏膜出血點、紫癜等多為血管、血小板異常所致，而深部血腫、關節出血等則提示可能與凝血障礙等有關。

2．出血：誘因是否為自發性，與手術、創傷及接觸或使用藥物的關係等。

3．基礎疾病：如肝病、腎病、消化系統疾病、糖尿病、免疫性疾病及某些特殊感染等。

4．家族史：父系、母系及近親家族有否類似疾病或出血病史。

5．其他：飲食、營養狀況、職業及環境等。

（二）體格檢查

1．出血體徵：出血範圍、部位，有無血腫等深部出血、傷口滲血，分佈是否對稱等。

2．相關疾病體徵：貧血，肝、脾、淋巴結腫大，黃疸，蜘蛛痣，腹水，水腫等。關節畸形、皮膚異常擴張的毛細血管團等。

3．一般體徵：如心率、呼吸、血壓、末梢迴圈狀況等。

病史及體檢對出血性疾病的診斷意義見表6-14-2。

（三）【實驗室檢查】：

應根據篩選、確診及特殊試驗的順序進行。

1．篩選試驗

（1）血管異常：出血時間（BT），毛細血管脆性試驗。

（2）血小板異常：血小板計數，血塊收縮試驗，毛細血管脆性試驗及BT。

（3）凝血異常：凝血時間（CT），活化部分凝血活酶時間（APTT），凝血酶原時間（PT），凝血酶原消耗時間（PCT），凝血酶時間（TT）等。

2．確診試驗

（1）血管異常：毛細血管鏡，血vWF、內皮素-1（ET-1）及TM測定等。

（2）血小板異常：血小板數量、形態，平均體積，血小板黏附、聚集功能，PF3有效性測定，網織血小板、血小板α顆粒膜蛋白（P選擇素）、直接血小板抗原（GP II b/Ⅲa和I b/Ⅸ）單克隆抗體固相（MAIPA）檢測及血栓烷B2測定等。

（3）凝血異常：

1）凝血第一階段：測定FⅫ、Ⅺ、X、Ⅸ、Ⅷ、Ⅶ、V及TF等抗原及活性。

2）凝血第二階段：凝血酶原抗原及活性，凝血酶原碎片1＋2（F1＋2）測定。

3）凝血第三階段：纖維蛋白原、異常纖維蛋白原、纖維蛋白單體、血（尿）纖維蛋白肽A（FPA）、FⅫ抗原及活性測定等。

（4）抗凝異常：

　　ㄅ、AT抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶複合物（TAT）測定；

　　ㄆ、PC、PS及TM測定；

　　ㄇ、FⅧ：C抗體測定；

　　ㄈ、狼瘡抗凝物或心磷脂類抗體測定。

（5）纖溶異常：

　　ㄅ、魚精蛋白副凝（3P）試驗；

　　ㄆ、血、尿FDP測定；

　　ㄇ、D-二聚體測定；

　　ㄈ、纖溶酶原測定；

　　ㄉ、t-PA、纖溶酶原啟動物抑制物（PAI）及纖溶酶-抗纖溶酶複合物（PIC）等測定。

某些特殊、少見的出血性疾病，可能還需要進行一些特殊檢查，始能確定診斷。如蛋白質結構分析、氨基酸測序及免疫病理學檢查等。近年來，分子生物學研究在出血性疾病的診斷上取得了巨大進展，許多遺傳性出血性疾病具有基因的異常改變，如血友病A的FⅧ、血友病B的FⅨ、血管性血友病的vWF、血小板無力症的GPⅡb一Ⅲa等，基因檢測將成為遺傳性出血性疾病的重要診斷手段。目前，限制性片斷長度多態性（RFLPs）與可變數目串聯重複序列（VNTR）分析等基因多態性檢測已經用於血友病A、血友病B的間接診斷，並可檢出攜帶者，用於產前診斷和遺傳諮詢。

一些常用的出、凝血試驗在出血性疾病診斷中的意義見表6-14-3。

（四）診斷步驟

按照先常見病、後少見病及罕見病、先易後難、先普通後特殊的原則，逐層深入進行程式性診斷。

　　ㄅ、確定是否屬出血性疾病範疇；

　　ㄆ、大致區分是血管、血小板異常，抑或為凝血障礙或其他疾病；

　　ㄇ、判斷是數量異常或品質缺陷；

　　ㄈ、通過病史、家系調查及某些特殊檢查，初步確定為先天性、遺傳性或獲得性；

　　ㄉ、如為先天或遺傳性疾病，應進行基因及其他分子生物學檢測，以確定其病因的準確性質及發病機制。

【血性疾病的防治】：

（一）病因：防治

主要適用於獲得性出血性疾病。

1．防治基礎疾病：如控制感染，積極治療肝、膽疾病、腎病，抑制異常免疫反應等。

2．避免接觸、使用可加重出血的物質及藥物：如血管性血友病、血小板功能缺陷症等，應避免使用阿司匹林、吲哚美辛（消炎痛）、噻氯匹定等抗血小板藥物。凝血障礙所致如血友病等，應慎用抗凝藥，如華法林、肝素等。

（二）止血治療

1．補充血小板和（或）相關凝血因數：在緊急情況下，輸入新鮮血漿或新鮮冷凍血漿是一種可靠的補充或替代療法，因其含有除TF、Ca2＋以外的全部凝血因數。此外，如血小板懸液、纖維蛋白原、凝血酶原複合物、冷沉澱物、因數Ⅷ等，亦可根據病情予以補充。

2．止血藥物：目前廣泛應用於臨床者有以下幾類：

（1）收縮血管、增加毛細血管緻密度、改善其通透性的藥物：如卡巴克絡、曲克蘆丁、垂體後葉素、維生素C、維生素P及糖皮質激素等。

（2）合成凝血相關成分所需的藥物：如維生素K1、K3、K4等。

（3）抗纖溶藥物：如氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸（PAMBA）、抑肽酶等。

（4）促進止血因數釋放的藥物：如去氨加壓素（1-脫氨-8-精氨酸加壓素，DDAVP）促進血管內皮細胞釋放vWF，從而改善血小板黏附、聚集功能，並有穩定血漿FⅧ：C和提高FⅧ：C水準的作用。

（5）局部止血藥物：如凝血酶、巴曲酶及吸收性明膠海綿等。

3．促血小板生成的藥物：多種細胞因數調節各階段巨核細胞的增殖、分化和血小板的生成，目前已用於臨床的此類藥物包括血小板生成素（TPO）、白介素-11（IL-11）等。

4．局部處理：局部加壓包紮、固定及手術結紮局部血管等。

（三）其他治療

1．基因療法：適用於某些先天性出血性疾病，如血友病等。

2．抗凝及抗血小板藥物：對某些消耗性出血性疾病，如DIC、TTP等，以肝素等抗凝治療終止異常凝血過程，減少凝血因數、血小板的消耗，可發揮一定的止血作用。

3．血漿置換：重症ITP、TTP等，通過血漿置換去除抗體或相關致病因素。

4．手術治療：包括脾切除、血腫清除、關節成型及置換等。

5．中醫中藥：傳統醫學稱出血性疾病為「血證」。現代醫學研究表明，中藥中有止血作用的藥物相當多，如蒲黃、柿子葉粉、血凝片等有減低血管通透性、收縮血管的作用；血餘炭粗晶液、大黃等有增強血小板功能的作用；荊芥炭脂溶性提取液、赤石脂、血餘炭粗晶液、黨參注射液等可增強止血功能。（宋善俊）