間質性肺疾病
間質性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）是一組主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的肺部彌漫性疾病，通常亦稱作彌漫性實質性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease， DPLD）。ILD並不是一種獨立的疾病，它包括200多個病種。儘管每一種疾病的臨床表現、實驗室和病理學改變有各自的特點，然而，它們具有一些共同的臨床、呼吸病理生理學和胸部X光特徵。表現為漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血症和影像學上的雙肺彌漫性病變。病程多緩慢進展，逐漸喪失肺泡-毛細血管功能單位，最終發展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸功能衰竭而死亡。
【肺間質的概念】：
肺實質指各級支氣管和肺泡結構。肺間質是指肺泡上皮與血管內皮之間、終末氣道上皮以外的支援組織，包括血管及淋巴管組織。正常的肺間質主要包括兩種成分：細胞及細胞外基質。
（一）細胞成分
在肺間質內，約75％是細胞成分，其中約30%-40%是間葉細胞；其餘是炎症細胞及免疫活性細胞。間葉細胞包括成纖維細胞、平滑肌細胞及血管周圍細胞等。成纖維細胞至少包括三種細胞：難以歸類的間質細胞、成纖維細胞及肌成纖維細胞。炎症及免疫活性細胞包括：單核-巨噬細胞（約占9O%）、淋巴細胞（約占10%）以及很少量的肥大細胞等。淋巴細胞中包括T細胞、少量B細胞和自然殺傷細胞（natural killer cells， NK）。這些細胞成分，特別是單核-巨噬細胞，在致病因數的刺激下可以產生多種炎症介質或細胞因數，在ILD的發生發展中起著重要作用。
（二）細胞外基質（ECM）
包括基質及纖維成分。前者主要是基底膜，由糖蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等組成；後者主要是膠原纖維（約占70%），其次是彈力纖維。
在組織學上，相鄰肺泡之間的空隙稱作間質腔（又稱肺泡間隔）。間質腔內有毛細血管及淋巴管分佈（圖2-10-1）。肺毛細血管壁表面有內皮細胞，其下為基底膜，內皮細胞之間的連接較為疏鬆，毗連處有寬窄不均的空隙，平均為4-5nm，最寬處可達20nm，液體和一些蛋白質顆粒可由此通過，進入間質腔內。在間質腔內，部分毛細血管緊貼肺泡壁（薄層腔），保證血液和氣體有高的換氣效率；部分存在一定的間隙（厚層腔），有利於間質液貯存和血管-間質腔-肺泡之間液體移動的調節。在間質腔內分佈的淋巴終末端，可吸引間質腔內的水分和蛋白質，維持間質腔的儲水量，防止間質及肺泡水腫。
【發病機制】：
雖然不同的ILD的發病機制有顯著區別，如何最終導致肺纖維化的機制尚未完全闡明，但都有其共同的規律，即肺間質、肺泡、肺小血管或末梢氣道都存在不同程度的炎症，在炎症損傷和修復過程中導致肺纖維化的形成。
根據免疫效應細胞的比例不同，可將ILD的肺間質和肺泡炎症分為兩種類型：①中性粒細胞型肺泡炎：中性粒細胞增多，巨噬細胞比例降低（但仍占多數）。屬本型的有特發性肺纖維化、家族性肺纖維化、膠原血管性疾病伴肺間質纖維化、石棉沉著病等。②淋巴細胞型肺泡炎：淋巴細胞增多，巨噬細胞稍減少。屬本型的有肺結節病、過敏性肺炎和鈹肺等。
炎症細胞、免疫細胞、肺泡上皮細胞和成纖維細胞及其分泌的介質和細胞因數，在引起肺間質纖維化的發病上起重要作用。活化肺泡巨噬細胞釋放的中性粒細胞趨化因數、多種蛋白酶、肺泡巨噬細胞源性生長因數、IL-1、IL-8 及黏附分子等；活化T淋巴細胞分泌單核細胞趨化因數、巨噬細胞移動抑制因數、IL-2；中性粒細胞分泌膠原酶、彈性蛋白酶和氧自由基；損傷的肺泡上皮細胞分泌腫瘤壞死因數-a （TNF-a）、轉化生長因數-β（TGF-β）和IL-8等，均參與肺組織損傷和隨後的修復過程。某些以炎症改變為主的ILD，如果能夠在早期炎症階段去除致病因素或得到有效的治療，其病變可以逆轉；如果炎症持續，將導致肺結構破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變。
【分類】：
目前國際上將ILD/DPLD分為四類：①已知病因的DPLD，如藥物誘發性、職業或環境有害物質誘發性（鈹、石棉）DPLD或膠原血管病的肺表現等；②特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia， IIP），包括7種臨床病理類型：特發性肺纖維化（IPF）/尋常型間質性肺炎（UIP），非特異性間質性肺炎（NSIP），隱源性機化性肺炎（COP）/機化性肺炎（OP），急性間質性肺炎（AIP）/彌漫性肺泡損傷（DAD），呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病（RB-ILD）/呼吸性細支氣管炎（RB），脫屑性間質性肺炎（DIP），淋巴細胞間質性肺（LIP）；③ 肉芽腫性DPLD，如結節病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等；④ 其他少見的DPLD，如肺泡蛋白質沉積症、肺出血-腎炎綜合徵、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細胞組織細胞增多症、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、特發性肺含鐵血黃素沉著症等（圖2-10-2）。
【診斷】：
（一）病史
詳細的職業接觸史和用藥史、發病經過、伴隨症狀、既往病史和治療經過等，都可能是重要的診斷線索。職業性的粉塵接觸可以在10-20年後才出現ILD的症狀。風濕病可以先有肺部病變，隨後才出現關節或其他器官表現。
（二）胸部影像學檢查
絕大多數ILD患者，X光胸片顯示雙肺彌漫性陰影。陰影的性質可以是網格條索狀、彌漫磨玻璃狀、結節狀，亦可呈現多發片狀或大片狀等，可以混合存在。多數ILD可以導致肺容積減少。後期可見區域性囊性病變（蜂窩肺），常伴肺容積的進一步減少。陰影性質、分佈規律和肺容積變化的特點有助於基礎疾病的診斷和鑒別診斷。高分辨CT（HRCT）更能細緻地顯示肺組織和間質形態的結構變化和大體分佈特點，成為診斷ILD的重要手段之一。
（三）肺功能
以限制性通氣障礙為主，肺活量及肺總量降低，殘氣量隨病情進展而減少。換氣功能往往在ILD的早期可顯示彌散功能（DLco）明顯下降，伴單位肺泡氣體彌散量（DLco/Va）下降。ILD的中晚期均可見低氧血症，但氣道阻力改變不大，常因呼吸頻率加快及過度通氣而出現低碳酸血症。
（四）支氣管肺泡灌洗檢查
支氣管肺泡灌洗是通過將纖維支氣管鏡嵌頓在相應的支氣管內，以無菌生理鹽水灌入後再回吸獲得支氣管肺泡灌洗液（BALF），對BALF進行細胞學、病原學、生化和炎症介質等的檢測。根據BALF中炎症免疫效應細胞的比例，可將ILD 分類為淋巴細胞增多型和中性粒細胞增多型。
（五）肺活檢
通過經支氣管肺活檢（TBLB）或外科肺活檢（SLB，包括胸腔鏡或開胸肺活檢）獲取肺組織進行病理學檢查，是診斷ILD的重要手段。經皮穿刺肺活檢併發氣胸的可能性較高，而且取材過小，不易作出病理診斷，較少在ILD中使用。TBLB 的創傷性小、費用較低，目前在臨床上應用較多，但同樣也因取得的肺組織很小（直徑1-2mm），有時難以確診。SLB可以取得較大的肺組織，有利於對特發性肺纖維化等進行病理學診斷。
（六）全身系統檢查
ILD可以是全身性疾病的肺部表現，對於這類患者的診斷，全身系統檢查特別重要。例如，結締組織病的血清學異常和其他器官表現、Wegener肉芽腫的鼻腔和鼻竇表現等，都是重要的診斷依據。
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