型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

原發性甲狀旁腺功能亢進症

甲狀旁腺功能亢進症（hyperparathyroidism，簡稱甲旁亢）可分為原發性、繼發性、三發性3種。原發者是由於甲狀旁腺本身病變（腫瘤或增生）引起的甲狀旁腺激素（PTH）合成與分泌過多，通過其對骨與腎的作用，導致血鈣增高和血磷降低。主要臨床表現為反覆發作的腎結石、消化性潰瘍、精神改變與廣泛的骨吸收。近年來，不少患者由於常規測定血清鈣而得以及時發現。繼發性甲旁亢是由於各種原因所致的低血鈣，刺激甲狀旁腺，使之增生、肥大，分泌過多的PTH，見於腎功能不全、骨質軟化症和小腸吸收不良等。三發性甲旁亢是在繼發性甲旁亢的基礎上，由於腺體受到持久和強烈的刺激，部分增生組織轉變為腺瘤，自主地分泌過多的PTH，主要見於腎衰竭。本文著重介紹原發性甲旁亢。

【病因和病理】：

原發性甲旁亢是由於甲狀旁腺腺瘤、增生或腺癌引起PTH分泌過多。

（一）腺瘤

約占總數的85％，絕大多數為單個腺瘤，且多位於下方的甲狀旁腺。6％～10％甲狀旁腺腺瘤可位於胸腺、心包或食道後。腺瘤體積一般較小，重0.5～5.0g，但也可大至10～20g。有完整的包膜，其中主要是主細胞，有時從組織學上與增生不易區分。

（二）增生

約10％的病例為甲狀旁腺增生，常累及上下4個腺體，外形不規則，無包膜，其中主要也是主細胞。但有時增生組織周圍可形成假包膜，易誤認為多發性甲狀旁腺腺瘤。

（三）腺癌

甲狀旁腺癌較少見。伴有功能亢進的甲狀旁腺癌占原發性甲旁亢的2％以下。部分甲狀旁腺癌發展較緩慢，早期手術切除可獲痊癒，但部分病例發展迅速，可遠處轉移至肺、肝、骨等。

（四）家族性多發性內分泌腺瘤病（multiple enciocrine neoplasia MEN）

部分患者為MEN1型和2A型的一部分，為常染色體顯性遺傳，有明顯的家族發病傾向。近年來的研究認為不同類型的。MEN有不同的基因缺陷。突變的MEN1的基因位於11號染色體長臂，11q13帶。MEN2A基因則位於第10對染色體長臂上，即10q11.2帶，為RET原癌基因，其表達產物為ret蛋白。

【病理生理】：

由於甲狀旁腺大量分泌PTH，使骨鈣溶解釋放入血，引起高鈣血症；PTH還可在腎促進25-（OH）D3轉化為活性更高的1，25-（OH）2D3，後者促進腸道鈣的吸收，進一步加重高鈣血症。同時，腎小管對無機磷再吸收減少，尿磷排出增多，血磷降低。由於腫瘤的自主性，血鈣過高不能抑制甲狀旁腺PTH的分泌，故血鈣持續增高。如腎功能完好，尿鈣排泄量隨之增加出現高尿鈣。PTH促進骨基質分解，黏蛋白、羥脯氨酸等代謝產物自尿排泄增多，形成尿路結石或腎鈣鹽沉著症（nephrocalcinosis），加重腎臟負荷，影響腎功能，甚至發展為腎功能不全。持續增多的PTH，引起廣泛骨吸收脫鈣等改變，嚴重時可形成纖維囊性骨炎（棕色瘤）。血鈣過高還可導致遷徙性鈣化，如肺、胸膜、胃腸黏膜下血管內、皮膚等，如發生在肌腱與軟骨，可引起關節部位疼痛。

PTH抑制腎小管重吸收碳酸氫鹽，使尿呈鹼性，進一步促使腎結石的形成，同時還可引起高氯血症性酸中毒，後者使游離鈣增加，加重高鈣血症症狀。高濃度鈣離子可刺激胃泌索的分泌，胃壁細胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多發性胃十二指腸潰瘍；啟動胰腺管內胰蛋白酶原，引起自身消化和胰腺的氧化應激反應，發生急性胰腺炎。

【臨床表現】：

本病多見於20～50歲的成年人，40歲以後發病率顯著增加，女性2倍於男性。本病的主要臨床表現可歸納為以下幾方面：

（一）高鈣血症

血鈣增高所引起的症狀可影響多個系統：

　　ㄅ、中樞神經系統可出現記憶力減退，情緒不穩定，輕度個性改變，抑鬱，嗜睡，有時由於症狀無特異性，患者可被誤診為神經症。

　　ㄆ、神經肌肉系統可出現倦怠，四肢無力，以近端肌肉為甚，可出現肌萎縮，常伴有肌電圖異常。當血清鈣超過3mmol/L時，容易出現明顯精神症狀如幻覺、狂躁，甚至昏迷。

　　ㄇ、消化系統可表現為食欲減退、腹脹、消化不良、便秘、噁心、嘔吐；約5％的患者有急性或慢性胰腺炎發作；也可引起頑固性消化性潰瘍，除十二指腸球部外，還可發生胃竇、十二指腸球後潰瘍甚至十二指腸降段、橫段或空腸上段等處潰瘍。

　　ㄈ、軟組織鈣化影響肌腱、軟骨等處可引起非特異性關節痛。

　　ㄉ、皮膚鈣鹽沉積可引起皮膚瘙癢。

（二）骨骼系統

患者早期可出現骨痛，主要位於腰背部、髖部、肋骨與四肢，局部有壓痛。後期主要表現為纖維囊性骨炎，可出現骨骼畸形與病理性骨折，身材變矮，行走困難，甚至臥床不起。部分患者可出現骨囊腫，表現為局部骨質隆起。

（三）泌尿系統

長期高血鈣可影響腎小管的濃縮功能，出現多尿、夜尿、口渴等，還可出現腎結石與腎實質鈣化，反覆發作的腎絞痛與血尿。尿路結石可誘發尿路感染或引起尿路梗阻，如不及時治療，可演變成慢性。腎盂腎炎，進一步影響腎功能。腎鈣質沉著症可導致腎功能逐漸減損，最後可引起腎功能不全。

（四）其他

甲旁亢患者可有家族史，常為MEN的一部分，可與垂體瘤及胰島細胞瘤同時存在，即MEN 1型；也可與嗜鉻細胞瘤及甲狀腺髓樣癌同時存在，即MEN2A型。

（五）高鈣危象

嚴重病例可出現重度高鈣血症，伴明顯脫水，威脅生命，應緊急處理。

【實驗室及輔助檢查】：

（一）血

血清總鈣多次超過2.75mmol/L或血清游離鈣超過1.28mmol/L應視為疑似病例。如同時伴有維生素D缺乏，腎功能不全或低白蛋白血症，血清總鈣可不高，但血清游離鈣是增高的。血清磷一般均降低，但在腎功能不全時血清磷可不低。血清鹼性磷酸酶常增高，在骨骼病變比較顯著的患者尤為明顯。血氯常升高，血HCO3－常降低，可出現代謝性酸中毒。

（二）尿

尿鈣常增加，但由於PTH降低鈣的清除率，當血清鈣低於2.87mmol/L時，尿鈣增加可不明顯。尿磷常增高，由於飲食等因素的影響，診斷意義不如尿鈣增多。尿cAMP增加，但注射外源性PTH後，尿cAMP不再進一步增加。尿羥脯氨酸常增加，與血清鹼性磷酸酶增高一樣，均提示骨骼明顯受累。

（三）血清PTH測定

測定血清PTH可直接瞭解甲狀旁腺的功能。有氨基端片段、中間段和羧基端片段的放射免疫分析法和全分子PTH1-84的免疫放射法以及免疫化學發光法。後兩者的敏感性與特異性均大為提高，是原發性甲狀旁腺功能亢進症的主要診斷依據。該法正常範圍為1～10pmol/L，平均值為3.42pmol/L。本症患者血清PTH在10pmol/L以上。血PTH水準增高結合血清鈣值一起分析有利於鑒別原發性和繼發性甲旁亢。

（四）X光檢查

X光表現和病變的嚴重程度相關。典型表現為普遍性骨質疏鬆，彌漫性脫鈣；頭顱相顯示毛玻璃樣或顆粒狀，少見局限性透亮區；指趾有骨膜下吸收，皮質外緣呈花邊樣改變；牙周膜下牙槽骨硬板消失；纖維性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮區，長骨骨幹多見。腹部平片示腎或輸尿管結石、腎鈣化。

（五）骨密度測定和骨超聲速率檢查

顯示骨量丟失和骨強度減低。

【診斷與鑒別診斷】：

（一）甲旁亢的定性診斷

如患者有反覆發作尿路結石、骨痛，骨骼X光攝片有骨膜下皮質吸收、囊腫樣變化、多發性骨折或畸形等；實驗室檢查有高血鈣、低血磷、血清鹼性磷酸酶增高、尿鈣增高，診斷基本上可以確定。為確定本病診斷尚須作血清PTH測定，並結合血清鈣測定，特別在早期、無症狀患者，血清PTH增高的同時伴有高鈣血症是重要的診斷依據。其他原因所致血鈣增高時，PTH分泌被抑制，血清PTH常降低或不能測得。

（二）甲旁亢的定位診斷

定性診斷確立之後，尚需頸部超聲檢查、放射性核素檢查如99mTc甲氧基異丁基異腈（MIBI）、頸部和縱隔CT掃描等定位診斷，這對手術治療十分重要。

（三）鑒別診斷

早期僅表現為高鈣血症的患者，應與其他引起高鈣血症的疾病作鑒別。

惡性腫瘤如肺癌、腎癌等分泌一種蛋白質，可與PTH受體結合，產生與PTH相似的作用，稱為PTH相關蛋白（PTHrP），從而引起高鈣血症與低磷血症（稱伴瘤高鈣血症）。伴瘤高鈣血症者其血清PTH常降低或不能測得，且常有原發惡性腫瘤的臨床表現，如能將腫瘤切除，血清鈣可下降。但有時腫瘤部位較隱匿，尚未出現症狀時即可出現高鈣血症。因此，原因不明的高血鈣必須除外腫瘤的可能性：

其他引起高鈣血症的疾病如結節病、維生素D過量等其血PTH正常或降低，皮質醇抑制試驗可鑒別。繼發性甲旁亢患者血清PTH可明顯增高，但血清鈣常降低，多見於慢性腎功能不全及維生素D缺乏症。長期應用噻嗪類利尿藥也可引起輕度高鈣血症，但停藥後可恢復正常。在年輕的無症狀患者或血PTH僅輕度增高者，高鈣血症很可能是家族性低尿鈣性高鈣血症，而不是甲旁亢。

此外，還應與代謝性骨病如骨質疏鬆症、骨質軟化症、腎性骨營養不良等相鑒別。

【治療】：

有症狀或有併發症的原發性甲旁亢患者，外科手術是唯一有確切效果的措施，故本病原則上手術治療。若高鈣血症極輕微，或年老、體弱不能進行手術，可試用藥物治療。

（一）手術探查和治療

手術探查時，如僅一個甲狀旁腺腫大，提示為單個腺瘤，應切除腫瘤。如四個腺體均增大，提示為增生，則應切除三個腺體，第四個切除50％，必要時可作冷凍切片。異位甲狀旁腺大多位於縱隔，可順沿甲狀腺下動脈分支追蹤搜尋。如手術成功，血清PTH及血、尿鈣、磷異常可獲得糾正。術後低鈣血症者只需給予高鈣飲食或口服鈣劑。但在纖維囊性骨炎患者，由於「骨饑餓」可繼發嚴重的低鈣血症，或剩留的甲狀旁腺血液供應發生障礙，手術後出現嚴重低鈣血症。如血清鈣持續在2mmol/L以下，可出現Chvostek徵與Trousseau徵，或有手足搐搦，可靜脈注射10％葡萄糖酸鈣10～20ml。必要時，一日內可重複2～3次，或置於5％葡萄糖溶液中靜脈滴注。滴注速度取決於低鈣症狀的程度與對治療的反應。如2～3天內仍不能控制症狀，可加用維生素D製劑。可用骨化三醇0.25～1.0μg/d，作用快，停藥後作用消失也快。如同時伴有低鎂血症，應加以糾正。

（二）無症狀性甲旁亢者治療

如血清鈣<3mmol/L，腎功能正常，可定期隨訪，如有下列情況則需手術治療：

　　ㄅ、有骨吸收病變的X光表現或骨密度降低；

　　ㄆ、活動性尿路結石或腎功能減退；

　　ㄇ、血清鈣水準≥3mmol/L；

　　ㄈ、iPTH（血清免疫活性PTH）較正常增高2倍以上；

　　ㄉ、嚴重的精神病、潰瘍病、胰腺炎等。

（三）西咪替丁

200mg口服，每6小時一次，可阻滯PTH的合成和（或）分泌，血鈣可降至正常，可試用於有手術禁忌的患者、手術前準備及急性原發性甲狀旁腺危象。

（四）處理高鈣危象

甲旁亢患者血清鈣>3.75mrnol/L時稱高鈣危象，嚴重威脅生命，應予以緊急處理。

　　ㄅ、大量滴注生理鹽水，根據失水情況每天給4～6L。大量生理鹽水一方面可糾正失水，同時因多量鈉從尿中排出而促使鈣從尿中排出。

　　ㄆ、二膦酸鹽，如帕米膦酸鈉60mg，靜脈滴注，用1次，或30mg每天滴注1次，連用2天。應用時以10ml注射用水稀釋，加入1000ml液體（生理鹽水或5％葡萄糖液）中靜脈滴注。不可用含鈣的液體，如林格（Ringezs’）注射液。

　　ㄇ、呋塞米40～60mg靜脈注射，促使尿鈣排出，但同時可導致鎂與鉀的喪失，應適當補充。

　　ㄈ、降鈣素（calcitonin）可抑制骨質吸收，2～8U/（kg.d）皮下或肌內注射。

　　ㄉ、血液透析或腹膜透析降低血鈣。當血清鈣降至3.25mmol/L以下時，則較相對安全。

　　ㄊ、糖皮質激素（氫化可的松或地塞米松）靜滴或靜注。

【預後】：

血清鈣水準是判斷手術是否成功的指標。手術成功者，高鈣血症和高PTH血症被糾正，不再形成新的泌尿系統結石，術後1～2周骨痛開始減輕，6～12個月症狀明顯改善，骨結構修復需1～2年或更久。（張素華）