型、色、體、徵(永康堂‧張老師)

心肌細胞的生物電現象 

　　與骨骼肌相比，心肌細胞的跨膜電位在波形上和形成機制上要複雜得多；不但如此，上述不同類型的心肌細胞的跨膜電位（圖4-5），不僅幅度和持續時間各不相同，而且波形和形成的離子基礎也有一定的差別；各類心肌細胞電活動的不一致性，是心臟興奮的產生以及興奮向整個心臟傳播過程中表現出特殊規律的原因。

（一）工作細胞的跨膜電位及其形成機制 

1、靜息電位和動作電位人和哺乳動物的心室肌細胞和骨骼肌細胞一樣，在靜息狀態下膜兩側呈極化狀態，膜內電位比膜外電位約低90mV，但兩者的動作電位有明顯不同。骨骼肌細胞動作電位的時程很短，僅持續幾個毫秒，複極速度與去極速度幾乎相等，記錄曲線呈升支和降支基本對稱的尖鋒狀。心室肌細胞動作電位的主要特徵在於複極過程比較複雜，持續時間很長，動作電位降支與升支很不對稱。通常用0、1、2、3、4等數字分別代表心室肌細胞動作電位和靜息電位的各個時期。

（1）除極（去極）過程：除極過程又稱0期。在適宜的外來刺激作用下，心室肌細胞發生興奮，膜內電位由靜息狀態下的-90mV迅速上升到+30mV左右，即肌膜兩側原有的極化狀態被消除並呈極化倒轉，構成動作電位的升支。除極相很短暫，僅占1-2ms，而且除極幅度很大，為120mV；可見，心室肌細胞的除極速度很快，膜電位的最大變化速率可達800-1000V/s。

（2）複極過程：當心室細胞除極達到頂峰之後，立即開始複極，但整個複極過程比較緩慢，包括電位變化曲線的形態和形成機制均不相同的三個階段：

　　1.期複極：在複極初期，僅出現部分複極，膜內電位由+30mV迅速下降到0mV左右，故1期又稱為快速複極初期，占時約10ms。0期除極和1期複極這兩個時期的膜電位的變化速度都很快，記錄圖形上表現為尖鋒狀，故在心肌細胞習慣上常把這兩部分合稱為鋒電位。

　　2期複極：當1期複極膜內電位達到0mV左右之後，複極過程就變得非常緩慢，膜內電位基本上停滯於0mV左右，細胞膜兩側呈等電位狀態，記錄圖形比較平坦，故複極2期又稱為坪或平臺期，持續約100-150ms，是整個動作電位持續時間長的主要原因，是心室肌細胞以及其他心肌細胞的動作電位區別於骨骼肌和神經纖維的主要特徵。

　　3期複極；2期複極過程中，隨著時間的進展，膜內電位以較慢的速度由0mV逐漸下降，延續為3期複極，2期和3期之間沒有明顯的界限。在3期，細胞膜複極速度加快，膜內電位由0mV左右較快地下降到-90mV，完成複極化過程，故3期又稱為快速複極末期，占時約100-150ms 。

　　4期：4期是膜複極完畢、膜電位恢復後的時期。在心室肌細胞或其他非自律細胞，4期內膜電位穩定於靜息電位水準，因此，4期又可稱為靜息期。

2、形成機制與骨骼肌一樣，離子在細胞膜兩側不均勻分佈所形成的濃度梯度（濃度差）（表4-1）、驅動相應離子經過當時開放的細胞膜上特殊離子通道的跨膜擴散，是心肌細胞跨膜電位形成的主要基礎，只是由於心肌細胞膜上具有數目較多的離子通道，跨膜電位形成機制中涉及的離子流遠比骨骼肌要複雜得多。在電生理學中，電流的方向以正離子在膜兩側的流動方向來命名，正離子外流或負離子內流稱外向電流，正離子內流或負離子外流稱內向電流。外向電流導致膜內電位向負電性轉化，促使膜複極，內向電流導致膜內電位向正電性轉化，促使膜除極。

表4-1 心肌細胞中各種主要離子的濃度及平衡電位值

　　除離子跨膜擴散之外，由細胞上離子泵所呈現的離子主動轉運和離子交換，在心肌細胞電活動中也佔有重要地位。

　　心室肌細胞靜息電位的形成機制與骨骼肌相同，也就是說，儘管肌膜兩側上述幾種離子都存在有濃度梯度，但靜息狀態下肌膜對K+的通透性較高，而對其他離子的通透性很低，因此，K+順其濃度梯度由膜內向膜外擴散所達到的平衡電位，是靜息電位的主要來源。

　　肌膜鈉通道的大量開放和膜兩側濃度梯度及電位梯度的驅動從而出現Na+快速內流，是心室肌細胞0期去極形成的原因。進一步對整個去極過程進行分析就可以看到，與骨骼肌一樣，在外來刺激作用下，首先引起部分電壓門控式Na+通道開放和少量Na+內流，造成肌膜部分去極化，膜電位絕對值下降；而當膜電位由靜息水準（膜內-90mV）去極化到閾電位水準（膜內-70mV）時，膜上Na+通道開放概率明顯增加，出現再生性Na+內流（參看第二章），於是Na+順其濃度梯度和電位梯度由膜外快速進入膜內，進一步使膜去極化，膜內電位向正電性轉化。決定0期去極的Na+通道是一種快通道，它不但啟動、開放的速度很快，而且啟動後很快就失活，當膜除極到一定程度（omV左右）時，Na+通道就開始失活而關閉，最後終止Na+的繼續內流。快Na+通道可被河豚毒（TTX）所阻斷。由於Na+通道啟動速度非常之快，又有再生性迴圈出現，這就是心室肌細胞0期去極速度很快，動作電位升支非常陡峭的原因。正因為如此，從電生理特性上，尤其是根據0期除極的速率，將心室肌細胞（以及具有同樣特徵的心肌細胞）稱為快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位，以區別於以後將要介紹的慢反應細胞和慢反應電位。

　　複極1期是在0期除極之後出現的快速而短暫的複極期，此時快鈉通道已經失活，同時啟動一種一過性外向電流（Ito），從而使膜迅速複極到平臺期電位水準（0～-20mV）。至於Ito的離子成分，70年代曾認為是Cl-（即Cl-內流）。近年來，根據Ito可被四乙基銨和4-氨基吡啶等K+通道阻滯劑所阻斷的研究資料，認為K+才是Ito的主要離子成分。也就是說，由K+負載的一過性外向電流是動作電位初期快速複極的主要原因。目前對Ito的通道特徵尚不十分清楚，但有資料提示，膜除極和細胞內Ca2+都可以使Ito的通道啟動。

　　平臺期初期，膜電位穩定於0mV左右，隨後才非常緩慢地複極。膜電位的這種特徵是由於平臺期同時有內向電流和外向電流存在，初期，兩種電流處於相對平衡狀態，隨後，內向電流逐漸減弱，外向電流逐漸增強，總和的結果是出現一種隨時間推移而逐漸增強的、微弱的外向電流，導致膜電位緩慢地向膜內負電性轉化。電壓鉗研究結果顯示，在心室肌等快反應細胞，平臺期外向離子流是由K+攜帶的（稱Ik1）。靜息狀態下，K+通道的通透性很高，在0期除極過程中，K+的通透性顯著下降，K+外流大大減少，除極相結束時，K+的通透性並不是立即恢復到靜息狀態下的那種高水準，而是極其緩慢地、部分地恢復，K+外流也就由初期的低水準而慢慢增加（圖4-6）。平臺期內向離子流主要是由Ca2+(以及Na+)負載的。已經證明，心肌細胞膜上有一種電壓門控式的慢Ca2+通道，當膜除極到-40mV時被啟動，Ca2+順其濃度梯度向膜內緩慢擴散從而傾向於使膜除極，與此同時，上述微弱的K+外流傾向於使膜複極化，在平臺期早期，Ca2+的內流和K+的外流所負載的跨膜正電荷時相等，膜電位穩定於1期複極所達到的電位水準。隨著時間推移，Ca2+通道逐漸失活，K+外流逐漸增加，其結果，出膜的淨正電荷量逐漸增加，膜內電位於是逐漸下降，形成平臺期晚期。此後，Ca2+通道完全失活，內向離子流終止，外向K+流進一步增強，平臺期延續為複極3期，膜電位較快地回到靜息水準，完成複極化過程。

圖4-6 心室肌細胞跨膜電位及其形成的離子機制

RMP：靜息膜電位：TP ：閾電位

　　肌膜上有Ca2+通道，是心室肌細胞和其他心肌細胞的重要特徵。大量研究顯示：

①從一個心肌細胞的總體而言（不是從單個通道而言），Ca2+通道的啟動、失活，以及再復活所需時間均比Na通道要長，經 Ca2+通道跨膜的Ca2+內流，起始慢，平均持續時間也較長。因此相應稱為慢通道和慢內向離子流；

②慢通道也是電壓門控式的，啟動慢通道的閾電位水準（-50～-35mV）高於快Na通道（-70～-55mV）；

③它對某些理化因素的敏感性和反應性不同於快通道，可被Mn2+和多種Ca2+阻斷劑（如異博定，D-600等）所阻斷，而對於可以阻斷快通道的河豚毒和細胞膜的持續低極化狀態（膜內電位-50Mv左右）卻並不敏感。各種心肌細胞的肌膜上都具有這種慢通道，由此形成的跨膜離子流，是決定心肌細胞電活動以及心室肌等快反應細胞動作電位平臺期的最重要的內向離子流之一。

　　平臺期之後，膜的複極逐漸加速，因此時Ca2+通道已經失活，在平臺期已經啟動的外向K+流出現隨時間而遞增的趨勢。其原因是，3期的複極K+流是再生性的，K+的外流促使膜內電位向負電性轉化，而膜內電位越負，K+外流就越增高。這種正回饋過程，導致膜的複極越來越快，直至複極化完成。

　　在4期內，心室肌細胞膜電位基本上穩定於靜息電位水準，但是，離子的跨膜轉運仍然在活躍進行。因為，動作電位期間有Na+和Ca2+進入細胞內，而K+外流出細胞，因此，只有從細胞內排出多餘的Na+和Ca2+，並攝入K+才能恢復細胞內外離子的正常濃度梯度，保持心肌細胞的正常興奮性。這種離子轉運是逆著濃度梯度進行的主動轉運過程。像骨骼肌一樣，通過肌膜上Na+-K+泵的作用，將Na+的外運和K+的內運互相耦聯形成Na+-K+轉運，同時呈現Na+和K+的主動轉運。關於主動轉運Ca2+的轉運機制，還沒有完全弄清楚。目前大多數作者認為，Ca2+的逆濃度梯度的外運是與Na+的順濃度的內流相耦合進行的。形成Na+-Ca2+交換。Ca2+的這種主動轉運是由Na+ 的內向性濃度梯度提供能量的，由於Na+內向性濃度梯度的維持是依靠Na+-K+泵而呈現的，因此，Ca2+主動轉運也是由Na+-K+泵提供能量的。在4期開始後，膜的上述主動轉運功能加強，細胞內外離子濃度梯度得以恢復。總的來看，這時轉運過程引起的跨膜交換的電荷量基本相等，因此，膜電位不受影響而能維持穩定。

（二）自律細胞的跨膜電位及其形成機制 

　　在沒有外來刺激時，工作細胞不能產生動作電位，在外來刺激作用下，產生一次動作電位，但兩次動作電位之間膜電位是穩定不變的。而在自律細胞，當動作電位3期複極未期達到最大值（稱最大複極電位）之後，4期的膜電位並不穩定於這一水準，而是立即開始自動除極，除極達閾電位後引起興奮，出現另一個動作電位。這種現象，周而復始，動作電位就不斷地產生。出現於4期的這種自動除極過程，具有隨時間而遞增的特點，其除極速度遠較0期除極緩慢；不同類型的自律細胞4期除極速度參差不一，但同類自律細胞4期除極速度比較恒定。這種4期自動除極（亦稱4期緩慢除極或緩慢舒張期除極），是自律細胞產生自動節律性興奮的基礎。

　　根據細胞膜除極的跨膜電流的基本規律可分析自律細胞4期自動除極形成的機制。不難推測，自律細胞由於淨外向電流使膜複極（3期）達最大複極電位後，在4期中又出現一種逐漸增強的淨內向電流，從而使膜內正電位逐漸增加，膜便逐漸除極。

這種進行性淨內向電流的產生，有以下三種可能的原因：

①內向電流的逐漸增強；②外向電流的逐漸衰退；③兩者兼有。

不同類型的自律細胞，4期自動除極都是由這種進行性淨內向電流所引起，但構成淨內向電流的離子流的方向和離子本質並不完全相同。

1、浦肯野細胞：浦肯野細胞是一種快反應自律細胞。作為一種快反應型細胞，它的動作電位的形態與心室肌細胞相似，產生的離子基礎也基本相同。

　　關於浦肯野細胞4期自動除極形成的機制，80年代研究資料顯示，在浦肯野細胞，隨著複極的進行，導致膜複極的外向K+電流逐漸衰減，而同時在膜電位4期可記錄到一種隨時間推移而逐漸增強的內向電流（If）（圖4-7）。If通道在動作電位3期複極電位達－60mV左右開始被啟動開放，其啟動程度隨著複極的進行、膜內負電性的增加而增加，至－100mV左右就充分啟動。因此，內向電流表現出時間依從性增強，膜的除極程度因而也隨時間而增加，一旦達到閾電位水準，便又產生另一次動作電位，與此同時，這種內向電流在膜除極達-50mV左右因通道失活而中止。可見，動作電位的複極期膜電位本身是引起這種內向電流啟動和發展的因素，內向電流的產生和增強導致膜的進行性除極，而膜的除極一方面引起另一次動作電位，一方面又反過來中止這種內向電流。這一連串的過程是自律細胞「自我」啟動、「自我」發展，又「自我」限制的，由此可以理解為什麼自律細胞能夠自動地、不斷地產生節律性興奮。

圖4-7 浦肯野細胞起搏機制A；跨膜電位：B：由х閘門控制的Ik衰減以

及由у閘門控制的If，兩者在形成起搏電位中的相對關係

　　這種4期內向電流，通常稱為起搏電流，其主要離子成分為Na+ ，但也有K+參與。由於使它充分啟動的膜電位為-100mV，因而認為，構成起搏內向電流的是一種被膜的超極化啟動的非特異性內向（主要是是Na+）離子流，標誌符號為If。If的通道允許Na+通過，但不同於快Na+通道，兩者啟動的電壓水準不同；If可被銫（Cs）所阻斷，而河豚毒卻不能阻斷它。目前，關於If及其通道的研究資料尚有若干不能充分予以解釋的疑點，對If的進一步研究正受到心肌電生理學者們的高度關注。

2、竇房結細胞的跨膜電位及其形成機制： 

竇房結含有豐富的自律細胞，動作電位複極後出現明顯的4期自動除極，但它是一種慢反應自律細胞，其跨膜電位具有許多不同於心室肌快反應細胞和浦肯野快反應自律細胞的特徵：

①竇房結細胞的最大複極電位（-70mV）和閾電位（-40mV）均高於（電位較正）浦肯野細胞；

②0期除極結束時，膜內電位為0mV左右，不出現明顯的極化倒轉；

③其除極幅度（70mV）小於浦肯野細胞（為120mV）,而0期除極時程（7ms左右）卻又比後者（1-2ms）長得多。原因是竇房結細胞0期除極速度（約10V/s）明顯慢於浦肯野細胞（200-1000V/s），因此，動作電位升支遠不如後者那麼陡峭；

④沒有明顯的複極1期和平臺期；

⑤4期自動除極速度（約0.1V/s）卻比浦肯野細胞（約0.02V/s）要快,記錄曲線上竇房結細胞4期膜電位變化的斜率大於浦肯野細胞.圖4-8顯示心室肌快反應細胞與竇房結細胞跨膜電位變化的差別。

圖4-8 心室肌（A）與竇房結（B）細胞跨膜電位的比較

　　竇房結細胞的直徑很小，進行電生理研究有一定困難。直到70年代中期，才開始在竇房結小標本上採用電壓鉗技術對其跨膜離子流進行了定量研究，但目前尚未能充分闡明它的跨膜電位，尤其是4期起搏電流的離子基礎。學者們觀察到，竇房結細胞0期除極不受細胞外Na+濃度的影響，對河豚毒很不敏感；相反，它受細胞外Ca2+濃度的明顯影響，並可被抑制鈣通道的藥物和離子（如異搏定、D-600和Mn2+等）所阻斷。據此可以認為，引起竇房結細胞動作電位0期除極的內向電流是由Ca2+負載的。這種內向電流被稱為第二內向電流；而引起快反應細胞（心室肌、心房肌和浦肯野細胞）0期除極的快Na+內流稱為第一內向電流。根據已有的研究資料，可將竇房結細胞動作電位的形成過程描述如下：當膜電位由最大複極電位自動除極達閾電位水準時，啟動膜上鈣通道，引起Ca2+內向流（Ica），導致0期除極；隨後，鈣通道逐漸失活，Ca2+內流相應減少；另一方面，在複極初期，有一種K+通道被啟動，出現K+外向流（Ik）。Ca2+內流的逐漸減少和K+外流的逐漸增加，膜便逐漸複極。由「慢」通道所控制、由Ca2+內流所引起的緩慢0期除極，是竇房結細胞動作電位的主要特徵，因此，相應稱為慢反應細胞和慢反應電位，以區別於前述心室肌等快反應細胞和快反應電位。

　　竇房結細胞的4期自動除極也由隨時間而增長的淨內向電流所引起，但其構成成分比較複雜，是幾種跨膜離子流的混合。目前已知，在竇房結細胞4期可以記錄到三種膜電流，包括一種外電流和兩種內向電流，不過它們在竇房結細胞起搏活動中所起作用的大小以及起作用的時間有所不同。

（1）Ik通道的啟動和逐漸增強所造成的K+外向流，是導致竇房結細胞複極的原因。Ik通道在膜複極達-40mV時便開始逐漸失活，K+外流因此漸漸減少，導致膜內正電荷逐漸增加而形成4期除極。目前認為，由於Ik通道的時間依從性逐漸失活所造成的K+外流進行性衰減，是竇房結細胞4期自動除極的最重要的離子基礎（圖4-9）；

圖4-9 竇房結動作電位和起搏電位的離子機制

A．跨膜電位：B.越膜電位C. 胞漿Ca2+濃度表示動作電位升支由Ica,

f構成，起搏電位：由Ik和If及Ina/Ca構成

（2）If：If是一種進行性增強的內向離子（主要為Na+）流，在浦肯野細胞起搏活動中，If起著極重要的作用，而Ik衰減的作用很小。與此恰相反，竇房結細胞4期雖也可記錄到If ，但它對起搏活動所起的作用不如Ik衰減。實驗證明，用Cs2+選擇性阻斷If後，竇房結自發放頻率僅輕度減少；對家兔竇房結細胞4期淨內向電流的總幅值而言，Ik衰減與If兩者所起作用的比例為6：1。

　　If通道的最大啟動電位為-100mV左右，而正常情況下竇房結細胞的最大複極電位為-70mV，在這種電位水準下，If通道的啟動十分緩慢，這可能是If在竇房結4期除極過程中所起作用不大的原因。若竇房結細胞發生超級化時，If則可能成為起搏電流中的主要成分。

（3）此外，竇房結細胞4期中還存在一種非特異性的緩慢內向電流，在膜除極達-60mV時被啟動，可見，它在自動除極過程的後1/3期間才起作用。這種緩慢內向電流可能是生電性Na+-Ca2+交換的結果（Na+-Ca2+交換時，心肌細胞排出一個Ca2+，攝入3個Na+，出/入細胞正電荷之比為2：3，形成內向電流）。

　　心肌細胞的類型：除了按照功能和電生理特性將心肌細胞分為工作細胞和自律細胞之外，還可以根據其生物活動的特徵，特別是動作電位0期除極的速度，將心肌細胞分為快反應細胞和慢反應細胞，其動作電位相應稱為快反應電位和慢反應電位；然後再結合其自律性，可將心肌細胞分為以下四種類型：

　　快反應非自律細胞：包括心房肌細胞和心室肌細胞；

　　快反應自律細胞：浦肯野自律細胞；

　　慢反應自律細胞：竇房結自律細胞，以及房結區和結希區的自律細胞；

　　慢反應非自律細胞：結區細胞。

　　心肌細胞的跨膜離子流：由多種離子通過細胞膜上的特異性或非特異性離子通道以及經離子交換轉運形成的跨膜離子運動，是心肌細胞跨膜電位形成的基礎。心肌細胞跨膜離子流的種類眾多，性質很複雜，近年又取得許多進展。由於在實驗研究中對這些離子通道的命名和認識比較混亂，甚至前後矛盾，故將目前比較肯定的主要幾種離子流和通道的名稱、存在的部位和作用歸納介紹如下：

1、內向離子流

（1）INa：稱為快速Na+流，存在於快反應細胞，是引起快反應細胞0期除極的內向電流（稱第一內向電流）的離子基礎。

（2）Isi：稱為緩慢內向電流，也稱第二內向電流，過去認為它是一種由慢通道控制的緩慢Ca2+流，故標誌為ICa，其功能是構成快反應細胞的平臺期和慢反應細胞的除極期。新近的研究結果在很大程度上修正了對Ica的認識。目前認為，第二內向電流並不是單一的Ca2+流，而是由特性各異的三個組分所構成；第一組分稱Ica.f，二、三組分別稱Is1.2和Ica.s。其中①Ica.f是一種快速Ca2+ 流，其通道啟動和失活的速度遠比已往所認為的要快得多。它融合於快反應細胞Na+內流的最後部分，共同形成動作電位升支的上段，而對平臺期的作用很小。它是慢反應細胞除極的離子基礎。對工作細胞而言，肌漿網Ca2+再生性釋放帥細胞外Ca2+進入胞漿觸發的，既然Ica.f的啟動十分迅速，那麼Ca2+釋放的觸發有及興奮－收縮耦聯的啟動速度都比以往認為的要快得多；②第三組分Ica.s，是一種較Ica.f微弱而緩慢的Ca2+流，主要作用是維持快反應細胞平臺期；③Is1.2稱第二內向電流第二組分，其離子本質不甚清楚，可能是Na+-Ca2+交換的生電電流，故也稱為INa.Ca，在平臺期起作用；慢反應自律細胞４期自動除極晚期也有它的作用。

　　(3)If：超極化啟動的非特異性內向離子流，主要由Na+攜帶，存在於自律細胞4期。If是決定浦肯野快反應自律起搏活動的主要負離子流，而在竇房結慢反應自律細胞起搏活動中，其作用不如Ik衰減。

2、外向離子流

（1）Ikl：存在於快反應細胞，是決定快反應工作細胞靜息電位的離子流，並在複極2期和3期起複極作用；

（2）Ik：這種外向電流主要由K+攜帶，但也有Na2+參加，不是單純的K+流，故又稱Ix，在快反應細胞複極3期起重要作用，故又稱為複極電流，因而也決定著浦肯野細胞的最大複極電位；Ix也存在於慢反應自律細胞，促使膜複極，4期內呈進行性衰減，是形成4期除極的主要離子基礎；

（3）Ito：是快反應細胞1期複極的離子流，離子成分主要為K+，也有Na+參與。

3、化學門控離子通道

近年相繼證實，在心肌細胞膜上，除了電壓門控通道外，還存在化學門控離子通道；它們的作用並不在於維持和產生正常跨膜電位（靜息電位和動作電位），但對於心肌細胞活動的調節以及異常電活動的電生產有著特別重要的意義。重要的化學門控離子通道有以下三種：

（1）乙醯膽鹼控制的K+通道（Ik-ACh）：早年曾認為ACh啟動的是Ikl，近年發現是通過G蛋白啟動開放了另一種與在生物物理學特性和生理學特性上均不相同的K+通道。

（2）ATP依從性K+通道（Ik-ATP）：ATP的作用並不是分解供能啟動此通道，而是維持此通道在正常情況下處於關閉狀態。當心肌細胞內ATP降到臨界水準以下時（如心肌缺血時），此種特殊的K+通道開放。大量K+外漏以致缺血心肌細胞局部高鉀而引起除極，誘發心律失常。硫脲類藥物可阻斷此通道。

（3）INa–k—Ca2+通道：是細胞內Ca2+增高時啟動的一種非特異性正離子通道，載流離子是Na+和K+，形成一過性內向離子流（Iti）。實驗顯示，在某些情況下，浦肯野細胞在動作電位複極後可產生一種除極電位（延遲後除極電位），當它達閾電位時就可以誘發另一個新的動作電位，形成異位搏動。Iti就是延遲後除極電位的離子基礎。洋地黃中毒，細胞外低K+或低Na+，以及咖啡因、兒茶酚胺等可引起細胞內Ca2+超負荷的因素，均可誘發或加強Iti和延遲後除極電位。